CJC-1295 : guide complet DAC vs no DAC (Mod GRF 1-29) en recherche

Le CJC-1295 est un analogue synthétique de la GHRH (growth hormone-releasing hormone), l'hormone hypothalamique qui commande la libération de l'hormone de croissance (GH) par l'hypophyse. Sous ce nom circulent en réalité deux molécules différentes : le CJC-1295 avec DAC (Drug Affinity Complex), conçu par la société canadienne ConjuChem pour se fixer à l'albumine du sang et durer près d'une semaine, et le CJC-1295 sans DAC, plus justement appelé Mod GRF 1-29, qui ne garde que la partie peptidique et agit quelques dizaines de minutes. Cette différence de durée change tout : le profil de sécrétion de la GH, le rythme d'administration étudié et la façon de lire la littérature.

Ce guide réunit les données publiées sur la structure des deux formes, leur mécanisme, leur pharmacocinétique, les deux essais humains de référence (Teichman et al. 2006 ; Ionescu et Frohman 2006), l'association avec l'ipamoréline, et la comparaison avec la sermoréline et la tésamoréline. Les produits cités sont destinés exclusivement à la recherche in vitro et in vivo (RUO), conformément aux exigences applicables en France et en Europe.

Identité moléculaire : un squelette, deux molécules

La GHRH humaine native compte 44 acides aminés, mais toute son activité biologique tient dans ses 29 premiers résidus : c'est le fragment GRF(1-29), dont dérivent la sermoréline et le CJC-1295. Ce fragment a un défaut majeur. Dans le plasma, la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) coupe les deux premiers acides aminés et produit un fragment GRF(3-44) dont l'activité est inférieure au millième de celle de la molécule intacte. Frohman et al. (Journal of Clinical Investigation, 1986) ont mesuré une demi-vie de 6,8 minutes pour la GHRH(1-44) injectée par voie intraveineuse chez le volontaire sain.

Pour corriger cette fragilité, la partie peptidique du CJC-1295 porte quatre substitutions dans la séquence GRF(1-29), d'où le nom de « GRF(1-29) tétrasubstitué » : une D-alanine en position 2 (qui bloque la coupure par la DPP-4), une glutamine en position 8, une alanine en position 15 et une leucine en position 27 (qui remplace une méthionine sensible à l'oxydation). Ce peptide de 29 acides aminés, amidé en C-terminal, est exactement ce que le marché vend sous le nom de CJC-1295 no DAC ou Mod GRF 1-29.

Le CJC-1295 avec DAC ajoute à ce squelette une lysine en C-terminal, portant un groupement réactif maléimidopropionamide. Ce groupement forme une liaison covalente avec le thiol libre de la cystéine 34 de l'albumine sérique. Jetté et al. (Endocrinology, 2005) ont décrit cette conception chez le rat : parmi trois dérivés testés, le CJC-1295 donnait une aire sous la courbe de GH quatre fois supérieure à celle du GRF(1-29) sur deux heures, restait détectable dans le plasma au-delà de 72 heures, et apparaissait sur la bande de l'albumine en Western blot dès 15 minutes après l'injection.

Un détail d'histoire explique la confusion des noms. Le code « CJC-1295 » désigne à l'origine la molécule avec DAC. En 2009, le laboratoire antidopage norvégien a analysé une préparation saisie, vendue sous ce nom, et y a trouvé un peptide de 29 acides aminés à C-terminal amidé, c'est-à-dire la forme sans DAC (Henninge et al., Drug Testing and Analysis, 2010). L'appellation commerciale « CJC-1295 no DAC » est née de cet usage. Les deux formes partagent la séquence, pas la pharmacocinétique.

Mécanisme d'action : le récepteur GHRH

Les deux formes activent le récepteur de la GHRH (GHRH-R), un récepteur couplé aux protéines G de la classe B exprimé par les cellules somatotropes de l'antéhypophyse. La liaison active la protéine Gs, l'adénylate cyclase et la production d'AMP cyclique, ce qui déclenche à la fois la libération de la GH stockée et la synthèse de nouvelle GH. La GH circulante stimule ensuite la production hépatique d'IGF-1, qui sert de marqueur intégré de l'effet.

Ce mécanisme a une conséquence importante : un analogue de la GHRH ne remplace pas la GH, il demande à l'hypophyse d'en produire. La réponse reste soumise aux freins physiologiques, en premier lieu la somatostatine, qui inhibe la sécrétion de GH, et le rétrocontrôle négatif exercé par l'IGF-1. C'est pourquoi les auteurs des essais réservent l'intérêt clinique de ces analogues aux sujets dont l'hypophyse est fonctionnelle.

Le travail d'Alba et al. (American Journal of Physiology – Endocrinology and Metabolism, 2006) montre l'autre versant de ce mécanisme. Chez des souris dépourvues du gène de la GHRH, une injection quotidienne de 2 µg de CJC-1295 pendant 5 semaines a normalisé le poids et la taille, et augmenté l'ARN messager de la GH dans l'hypophyse, signe d'une prolifération des cellules somatotropes. La même dose administrée toutes les 48 ou 72 heures améliorait la croissance sans la normaliser.

Pharmacocinétique : DAC contre no DAC

La différence entre les deux formes est d'abord une affaire de durée. Une fois liée à l'albumine, protéine abondante et à longue durée de vie, la forme DAC échappe à la filtration rénale et à la DPP-4. Teichman et al. (2006) ont estimé sa demi-vie entre 5,8 et 8,1 jours chez l'adulte sain ; Ionescu et Frohman (2006) retiennent une valeur d'environ 8 jours.

La forme sans DAC, elle, n'a pas fait l'objet d'une étude pharmacocinétique humaine publiée. Sa demi-vie est généralement citée autour de 30 minutes : plus longue que celle de la GHRH native grâce à la résistance à la DPP-4, mais de l'ordre de la demi-heure, pas du jour. Ce chiffre circule dans les références secondaires et doit être lu comme une estimation, pas comme une mesure publiée dans un essai.

Paramètre	CJC-1295 avec DAC	CJC-1295 sans DAC (Mod GRF 1-29)
Structure	GRF(1-29) tétrasubstitué + lysine maléimidopropionamide	GRF(1-29) tétrasubstitué, 29 acides aminés
Liaison à l'albumine	Oui, covalente (cystéine 34)	Non
Demi-vie	5,8 à 8,1 jours (Teichman 2006)	Environ 30 minutes (estimation, pas d'étude humaine publiée)
Profil de GH	Élévation continue du niveau de base, pics conservés	Pic bref après chaque administration
Rythme étudié	Hebdomadaire ou bimensuel chez l'humain	Pas d'essai humain publié
Données humaines	Deux essais publiés en 2006	Aucune publication clinique dédiée

Les deux essais de référence chez l'humain

Teichman et al. 2006 : la durée d'action

Publié dans le Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (vol. 91, p. 799-805), ce travail regroupe deux essais randomisés, en double aveugle, contre placebo, à doses croissantes, d'une durée de 28 et 49 jours, conduits sur deux sites chez des adultes sains de 21 à 61 ans. Le premier testait quatre doses uniques croissantes par voie sous-cutanée ; le second, deux ou trois doses administrées chaque semaine ou toutes les deux semaines.

Résultats rapportés : après une injection unique, la GH plasmatique moyenne a augmenté de 2 à 10 fois pendant 6 jours ou plus, et l'IGF-1 moyen de 1,5 à 3 fois pendant 9 à 11 jours, avec un effet dépendant de la dose. Après doses répétées, l'IGF-1 est resté au-dessus de sa valeur de départ jusqu'à 28 jours, avec un effet cumulatif. Aucun effet indésirable grave n'a été rapporté ; les auteurs jugent la molécule relativement bien tolérée, en particulier aux doses de 30 et 60 µg/kg.

Ionescu et Frohman 2006 : la question de la pulsatilité

La sécrétion naturelle de GH est pulsatile : des pics, surtout nocturnes, séparés de creux où la GH est presque indétectable. Ce rythme compte pour une partie des effets de l'hormone. Une stimulation qui dure une semaine pouvait donc faire craindre un écrasement de ces pics. Ionescu et Frohman (Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 91, p. 4792-4797) ont posé directement la question.

Méthode : chez des hommes sains de 20 à 40 ans, la GH a été dosée toutes les 20 minutes pendant 12 heures de nuit, avant puis une semaine après une injection unique de 60 ou 90 µg/kg de CJC-1295. Résultats : la fréquence et l'amplitude des pics sont restées inchangées. En revanche, la GH de base, entre les pics, a été multipliée par 7,5 (p < 0,0001), ce qui a porté la GH moyenne à +46 % et l'IGF-1 à +45 %. Les deux doses ont donné des réponses comparables, et la hausse de l'IGF-1 ne corrélait avec aucun paramètre des pics.

Lecture : la forme DAC ne supprime pas la pulsatilité, mais elle ajoute un fond continu de GH. Les auteurs en tirent que l'élévation des creux pèse dans la hausse de l'IGF-1. Le débat « DAC ou no DAC » se résume largement à ce point : la forme DAC relève le plancher en permanence, la forme sans DAC produit un pic bref qui retombe. Lequel des deux profils sert le mieux un objectif expérimental donné reste une question ouverte, que la littérature n'a pas tranchée par un essai comparatif direct.

Le développement clinique interrompu

ConjuChem a ensuite lancé un essai de phase II chez des patients vivant avec le VIH et présentant une accumulation de graisse viscérale, le terrain sur lequel la tésamoréline sera approuvée. Selon aidsmap, cet essai randomisé contre placebo, qui comptait 192 participants, a été arrêté le 17 juillet 2006 après le décès d'un participant sur un site en Argentine, la relation avec le produit étant alors en cours d'investigation. Le CJC-1295 n'a jamais obtenu d'autorisation de mise sur le marché, et les résultats de cette phase II n'ont pas été publiés dans une revue à comité de lecture.

Comparaison : sermoréline, tésamoréline, CJC-1295

Les quatre molécules agissent sur le même récepteur. Elles diffèrent par leur longueur, leur protection contre la DPP-4 et leur durée de présence dans le sang.

Molécule	Structure	Demi-vie	Statut
Sermoréline	GRF(1-29) amidé, séquence native	Quelques minutes	Geref, approuvé par la FDA (1990 diagnostic, 1997 traitement), retiré sans motif de sécurité
Tésamoréline	GHRH(1-44) + groupement hexénoyle en N-terminal	11 minutes (notice FDA)	Egrifta, approuvé par la FDA en 2010
CJC-1295 sans DAC	GRF(1-29) tétrasubstitué	Environ 30 minutes (estimation)	Non approuvé
CJC-1295 avec DAC	Idem + lysine maléimide liée à l'albumine	5,8 à 8,1 jours	Non approuvé, phase II arrêtée en 2006

La sermoréline est le GRF(1-29) sans modification de séquence. Commercialisée sous le nom de Geref, elle a été approuvée par la FDA en 1990 pour le diagnostic puis en 1997 pour le traitement du déficit en GH de l'enfant. Le fabricant l'a retirée du marché américain, et la FDA a établi en 2013 que ce retrait n'avait pas de motif de sécurité ni d'efficacité. Sans protection contre la DPP-4, sa durée d'action est très courte.

La tésamoréline garde les 44 acides aminés de la GHRH et ajoute en N-terminal un groupement hexénoyle (chaîne en C6 à double liaison) qui la protège de la DPP-4. Elle est la seule de ces molécules à disposer d'un dossier clinique de phase III. Dans l'essai de Falutz et al. (New England Journal of Medicine, 2007), 412 patients vivant avec le VIH ont reçu 2 mg par jour ou un placebo pendant 26 semaines : le tissu adipeux viscéral a baissé de 15,2 % sous tésamoréline contre une hausse de 5,0 % sous placebo, et l'IGF-1 a augmenté de 81 %. La notice FDA actuelle indique une demi-vie d'élimination de 11 minutes et une biodisponibilité sous-cutanée inférieure à 4 %, ce qui impose une injection quotidienne.

Le CJC-1295 occupe les deux extrêmes de cette famille. Sa forme sans DAC est, comme la sermoréline et la tésamoréline, une molécule à action courte, mais mieux protégée que la sermoréline. Sa forme DAC est la seule à durer plusieurs jours. Pour une vue d'ensemble de la classe, voir notre comparatif GHRH vs GHRP.

L'association avec l'ipamoréline

Le CJC-1295 est très souvent étudié avec l'ipamoréline. Les deux molécules agissent par des voies différentes. Le CJC-1295 active le récepteur GHRH ; l'ipamoréline active le récepteur des sécrétagogues de GH (GHS-R1a), celui de la ghréline. Le premier fixe l'intensité de la réponse, le second déclenche le pic.

L'intérêt d'associer les deux voies repose sur un résultat ancien. Bowers et al. (Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1990) ont administré chez 18 hommes sains un hexapeptide sécrétagogue de GH (GHRP) et la GHRH, seuls puis ensemble : l'association libérait plus de GH que la somme des deux, un effet que les auteurs qualifient de synergique. Ce travail portait sur la GHRH native et un GHRP de première génération, pas sur le CJC-1295 ni sur l'ipamoréline.

L'ipamoréline a été choisie parmi les GHRP pour sa sélectivité. Raun et al. (European Journal of Endocrinology, 1998) ont décrit ce pentapeptide (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2) : chez le porc, il libère la GH avec une puissance proche du GHRP-6, mais sans augmenter l'ACTH ni le cortisol, même à des doses plus de 200 fois supérieures à la dose efficace, alors que le GHRP-6 et le GHRP-2 les augmentaient. Chez l'humain, Gobburu et al. (Pharmaceutical Research, 1999) ont mesuré une demi-vie d'environ 2 heures et un pic unique de GH vers 40 minutes (0,67 h), sur cinq niveaux de dose avec huit volontaires par niveau.

À retenir : aucun essai clinique publié n'a évalué l'association CJC-1295 + ipamoréline en tant que telle. Le raisonnement repose sur la synergie GHRH + GHRP démontrée avec d'autres molécules et sur le profil de chaque composant pris séparément. L'association la plus cohérente sur le plan pharmacocinétique est celle de la forme sans DAC avec l'ipamoréline, deux molécules à action courte dont les pics coïncident. Le panorama complet des sécrétagogues est détaillé dans notre dossier CJC-1295, ipamoréline, GHRP et MK-677.

Doses étudiées dans la littérature

Les seules doses humaines publiées concernent la forme DAC, exprimées en microgrammes par kilo de poids corporel :

• Teichman et al. 2006 : doses uniques croissantes, puis deux ou trois doses hebdomadaires ou bimensuelles ; doses de 30 et 60 µg/kg jugées les mieux tolérées. Pour un adulte de 75 kg, cela représente environ 2,25 mg et 4,5 mg par injection.
• Ionescu et Frohman 2006 : injection unique de 60 ou 90 µg/kg, sans différence significative de réponse entre les deux doses.
• Alba et al. 2006 (souris) : 2 µg par animal, une fois par jour, toutes les 48 heures ou toutes les 72 heures pendant 5 semaines ; seul le rythme quotidien a normalisé la croissance.

Pour la forme sans DAC, aucune dose n'a été validée par un essai clinique publié. Les schémas qui circulent (souvent 100 µg par administration) relèvent de la pratique, pas de la littérature. À titre de repère sur une molécule voisine, la tésamoréline est utilisée à 2 mg par jour dans l'essai de Falutz et al. 2007.

Protocole de reconstitution (usage recherche uniquement)

Les deux formes se présentent en poudre lyophilisée et se reconstituent dans de l'eau bactériostatique (0,9 % d'alcool benzylique). Les calculs ci-dessous utilisent une seringue à insuline U-100, sur laquelle 1 ml correspond à 100 unités, donc 1 unité à 0,01 ml.

Flacon de CJC-1295 no DAC 10 mg :

• 2 ml d'eau bactériostatique donnent 5 mg/ml : 100 µg = 0,02 ml = 2 unités.
• 4 ml donnent 2,5 mg/ml : 100 µg = 0,04 ml = 4 unités. Une dilution plus grande facilite la lecture des petits volumes.

Flacon de CJC-1295 DAC 5 mg :

• 2 ml d'eau bactériostatique donnent 2,5 mg/ml : 1 mg = 0,4 ml = 40 unités ; 2 mg = 0,8 ml = 80 unités.
• 1 ml donne 5 mg/ml : 1 mg = 0,2 ml = 20 unités.

Bonnes pratiques : laisser le flacon revenir à température ambiante, injecter l'eau lentement contre la paroi en verre, faire tourner doucement le flacon sans le secouer jusqu'à dissolution complète, puis vérifier que la solution est limpide et sans particule. Le détail des volumes et des seringues est repris dans notre guide de l'eau bactériostatique.

Stabilité et conservation

En poudre lyophilisée, les deux formes se conservent au réfrigérateur (2-8 °C) ou au congélateur (-20 °C) pour un stockage long, à l'abri de la lumière et de l'humidité. Une fois reconstituées dans de l'eau bactériostatique, elles se gardent au réfrigérateur ; la pratique courante pour les peptides de cette taille est un usage dans les 3 à 4 semaines, avec une manipulation aseptique. Pas de congélation après reconstitution.

Deux points propres à la molécule. La substitution méthionine → leucine en position 27 retire l'un des sites d'oxydation de la GHRH native, et la glutamine en position 8 remplace une asparagine sujette à la désamidation : ces modifications rendent la séquence plus robuste que celle de la sermoréline. Pour la forme DAC, le groupement maléimide est réactif par nature : il ne faut pas le mettre en présence d'agents thiolés (DTT, bêta-mercaptoéthanol, cystéine libre), qui le neutraliseraient avant l'expérience.

Sécurité et signaux rapportés

Dans Teichman et al. 2006, aucun effet indésirable grave n'a été rapporté, et les auteurs décrivent une tolérance relativement bonne, surtout aux doses de 30 et 60 µg/kg, ce qui laisse entendre une tolérance moindre aux doses les plus élevées. Pour une molécule voisine approuvée, la notice FDA de la tésamoréline liste comme effets les plus fréquents (plus de 5 %) les douleurs articulaires, les rougeurs et démangeaisons au point d'injection, les douleurs des membres, les œdèmes périphériques et les douleurs musculaires ; elle signale aussi un risque d'intolérance au glucose et demande de surveiller la glycémie. La notice relie les œdèmes et douleurs articulaires à l'action de la GH et de l'IGF-1 : ils peuvent donc concerner d'autres analogues de la GHRH.

Le seul signal grave documenté pour le CJC-1295 reste le décès survenu en 2006 pendant la phase II de ConjuChem, dont la relation avec le produit n'a pas été établie publiquement. Pour la recherche, les marqueurs utiles sont l'IGF-1 (reflet intégré de l'effet), la GH de base et ses pics, la glycémie à jeun et l'insulinémie.

Statut réglementaire

Le CJC-1295, avec ou sans DAC, n'est autorisé comme médicament dans aucun pays. Il est vendu en Europe comme réactif de recherche (RUO), non destiné à l'usage humain. Dans le sport, l'Agence mondiale antidopage le cite nommément dans sa liste des interdictions 2026, section S2 (facteurs de libération de l'hormone de croissance), aux côtés de la sermoréline et de la tésamoréline, avec une interdiction en et hors compétition.

Questions fréquentes sur le CJC-1295

Quelle est la différence entre CJC-1295 DAC et no DAC ?

Les deux partagent la même séquence de 29 acides aminés. La forme DAC porte en plus un groupement qui se lie à l'albumine du sang, ce qui porte sa demi-vie à 5,8-8,1 jours (Teichman 2006) et relève en continu le niveau de base de la GH. La forme sans DAC agit environ une demi-heure et produit un pic bref après chaque administration.

Le CJC-1295 sans DAC est-il la même chose que le Mod GRF 1-29 ?

Oui. « Mod GRF 1-29 » (GRF 1-29 modifié ou tétrasubstitué) est le nom scientifique de la molécule ; « CJC-1295 no DAC » est l'appellation commerciale qui s'est imposée.

Le CJC-1295 DAC supprime-t-il les pics naturels de GH ?

Non, selon Ionescu et Frohman 2006 : une semaine après l'injection, la fréquence et l'amplitude des pics nocturnes étaient inchangées. La GH entre les pics était en revanche multipliée par 7,5.

Pourquoi l'associer à l'ipamoréline ?

Parce que les deux agissent sur deux récepteurs différents (GHRH-R et GHS-R1a) et que l'association GHRH + GHRP s'est montrée synergique chez l'humain (Bowers 1990). L'association précise CJC-1295 + ipamoréline n'a pas été testée dans un essai publié.

Quelle différence avec la tésamoréline ?

La tésamoréline est une GHRH complète (44 acides aminés) protégée en N-terminal, approuvée par la FDA en 2010 dans la lipodystrophie liée au VIH, avec une demi-vie de 11 minutes. Le CJC-1295 n'a pas d'autorisation, mais sa forme DAC dure plusieurs jours.

Conclusion

Le CJC-1295 est une molécule à deux visages. Avec DAC, c'est l'un des rares analogues de la GHRH dont l'action dure une semaine, documentée par deux essais humains publiés en 2006 : GH multipliée par 2 à 10 pendant six jours, IGF-1 élevé jusqu'à 28 jours, pulsatilité conservée mais niveau de base fortement relevé. Sans DAC, c'est un GRF(1-29) protégé de la DPP-4, à action courte, sans données cliniques dédiées, et le partenaire naturel de l'ipamoréline dans les protocoles qui cherchent un pic bref. Choisir entre les deux revient à choisir un profil de sécrétion : un plancher relevé en continu, ou un pic qui retombe.

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