CJC-1295: guía completa DAC vs no DAC (Mod GRF 1-29) en investigación
El CJC-1295 es un análogo sintético de la GHRH (hormona liberadora de la hormona de crecimiento), la hormona hipotalámica que ordena a la hipófisis liberar la hormona de crecimiento (GH). Bajo este nombre circulan en realidad dos moléculas distintas: el CJC-1295 con DAC (Drug Affinity Complex), diseñado por la empresa canadiense ConjuChem para unirse a la albúmina de la sangre y durar casi una semana, y el CJC-1295 sin DAC, llamado con más propiedad Mod GRF 1-29, que conserva solo la parte peptídica y actúa durante unas decenas de minutos. Esa diferencia de duración lo cambia todo: el perfil de secreción de GH, el ritmo de administración estudiado y la forma de leer la literatura.
Esta guía reúne los datos publicados sobre la estructura de ambas formas, su mecanismo, su farmacocinética, los dos ensayos humanos de referencia (Teichman et al. 2006; Ionescu y Frohman 2006), la asociación con la ipamorelina y la comparación con la sermorelina y la tesamorelina. Los productos citados están destinados exclusivamente a la investigación in vitro e in vivo (RUO), conforme a los requisitos aplicables en Francia y en Europa.
Identidad molecular: un esqueleto, dos moléculas
La GHRH humana nativa tiene 44 aminoácidos, pero toda su actividad biológica reside en sus 29 primeros residuos: es el fragmento GRF(1-29), del que derivan la sermorelina y el CJC-1295. Este fragmento tiene un defecto importante. En el plasma, la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) corta los dos primeros aminoácidos y produce un fragmento GRF(3-44) cuya actividad es inferior a la milésima parte de la de la molécula intacta. Frohman et al. (Journal of Clinical Investigation, 1986) midieron una semivida de 6,8 minutos para la GHRH(1-44) inyectada por vía intravenosa en voluntarios sanos.
Para corregir esa fragilidad, la parte peptídica del CJC-1295 lleva cuatro sustituciones en la secuencia GRF(1-29), de ahí el nombre de «GRF(1-29) tetrasustituido»: una D-alanina en posición 2 (que bloquea el corte por la DPP-4), una glutamina en posición 8, una alanina en posición 15 y una leucina en posición 27 (que sustituye a una metionina sensible a la oxidación). Este péptido de 29 aminoácidos, amidado en el extremo C-terminal, es exactamente lo que el mercado vende como CJC-1295 no DAC o Mod GRF 1-29.
El CJC-1295 con DAC añade a este esqueleto una lisina C-terminal que porta un grupo reactivo maleimidopropionamida. Este grupo forma un enlace covalente con el tiol libre de la cisteína 34 de la albúmina sérica. Jetté et al. (Endocrinology, 2005) describieron este diseño en ratas: entre tres derivados probados, el CJC-1295 daba un área bajo la curva de GH cuatro veces superior a la del GRF(1-29) en dos horas, seguía detectable en plasma más allá de 72 horas y aparecía en la banda de la albúmina en Western blot desde los 15 minutos tras la inyección.
Un dato histórico explica la confusión de nombres. El código «CJC-1295» designa originalmente la molécula con DAC. En 2009, el laboratorio antidopaje noruego analizó una preparación incautada, vendida con ese nombre, y encontró un péptido de 29 aminoácidos con extremo C-terminal amidado, es decir, la forma sin DAC (Henninge et al., Drug Testing and Analysis, 2010). La denominación comercial «CJC-1295 no DAC» nació de ese uso. Ambas formas comparten la secuencia, no la farmacocinética.
Mecanismo de acción: el receptor de la GHRH
Las dos formas activan el receptor de la GHRH (GHRH-R), un receptor acoplado a proteínas G de clase B expresado por las células somatotropas de la adenohipófisis. La unión activa la proteína Gs, la adenilato ciclasa y la producción de AMP cíclico, lo que desencadena a la vez la liberación de la GH almacenada y la síntesis de nueva GH. La GH circulante estimula después la producción hepática de IGF-1, que sirve como marcador integrado del efecto.
Este mecanismo tiene una consecuencia importante: un análogo de la GHRH no sustituye a la GH, sino que pide a la hipófisis que la produzca. La respuesta sigue sometida a los frenos fisiológicos, en primer lugar la somatostatina, que inhibe la secreción de GH, y la retroalimentación negativa de la IGF-1. Por eso los autores de los ensayos reservan el interés clínico de estos análogos a sujetos con una hipófisis funcional.
El trabajo de Alba et al. (American Journal of Physiology – Endocrinology and Metabolism, 2006) muestra la otra cara de este mecanismo. En ratones carentes del gen de la GHRH, una inyección diaria de 2 µg de CJC-1295 durante 5 semanas normalizó el peso y la talla y aumentó el ARN mensajero de la GH en la hipófisis, señal de una proliferación de las células somatotropas. La misma dosis administrada cada 48 o 72 horas mejoraba el crecimiento sin normalizarlo.
Farmacocinética: DAC frente a no DAC
La diferencia entre las dos formas es ante todo una cuestión de duración. Una vez unida a la albúmina, proteína abundante y de larga vida, la forma DAC escapa a la filtración renal y a la DPP-4. Teichman et al. (2006) estimaron su semivida entre 5,8 y 8,1 días en adultos sanos; Ionescu y Frohman (2006) toman un valor de unos 8 días.
La forma sin DAC no ha sido objeto de un estudio farmacocinético humano publicado. Su semivida se cita generalmente en torno a 30 minutos: más larga que la de la GHRH nativa gracias a su resistencia a la DPP-4, pero del orden de media hora, no de días. Esta cifra circula en referencias secundarias y debe leerse como una estimación, no como un valor medido en un ensayo publicado.
| Parámetro | CJC-1295 con DAC | CJC-1295 sin DAC (Mod GRF 1-29) |
|---|---|---|
| Estructura | GRF(1-29) tetrasustituido + lisina maleimidopropionamida | GRF(1-29) tetrasustituido, 29 aminoácidos |
| Unión a la albúmina | Sí, covalente (cisteína 34) | No |
| Semivida | 5,8 a 8,1 días (Teichman 2006) | Unos 30 minutos (estimación, sin estudio humano publicado) |
| Perfil de GH | Elevación continua del nivel basal, pulsos conservados | Pulso breve tras cada administración |
| Ritmo estudiado | Semanal o quincenal en humanos | Sin ensayo humano publicado |
| Datos humanos | Dos ensayos publicados en 2006 | Ninguna publicación clínica específica |
Los dos ensayos de referencia en humanos
Teichman et al. 2006: la duración de acción
Publicado en el Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (vol. 91, pp. 799-805), este trabajo agrupa dos ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, de dosis crecientes, con una duración de 28 y 49 días, realizados en dos centros con adultos sanos de 21 a 61 años. El primero probaba cuatro dosis únicas crecientes por vía subcutánea; el segundo, dos o tres dosis administradas cada semana o cada dos semanas.
Resultados publicados: tras una inyección única, la GH plasmática media aumentó de 2 a 10 veces durante 6 días o más, y la IGF-1 media de 1,5 a 3 veces durante 9 a 11 días, de forma dependiente de la dosis. Tras dosis repetidas, la IGF-1 se mantuvo por encima del valor inicial hasta 28 días, con un efecto acumulativo. No se notificaron reacciones adversas graves; los autores consideran la molécula relativamente bien tolerada, sobre todo a dosis de 30 y 60 µg/kg.
Ionescu y Frohman 2006: la cuestión de la pulsatilidad
La secreción natural de GH es pulsátil: picos, sobre todo nocturnos, separados por valles en los que la GH es casi indetectable. Este ritmo explica parte de los efectos de la hormona. Un estímulo que dura una semana podía, por tanto, hacer temer un aplanamiento de esos picos. Ionescu y Frohman (Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 91, pp. 4792-4797) abordaron directamente la cuestión.
Método: en hombres sanos de 20 a 40 años, se midió la GH cada 20 minutos durante 12 horas nocturnas, antes y una semana después de una inyección única de 60 o 90 µg/kg de CJC-1295. Resultados: la frecuencia y la amplitud de los pulsos no cambiaron. En cambio, la GH basal entre pulsos se multiplicó por 7,5 (p < 0,0001), lo que elevó la GH media un 46 % y la IGF-1 un 45 %. Ambas dosis dieron respuestas similares, y el aumento de la IGF-1 no se correlacionó con ningún parámetro de los pulsos.
Lectura: la forma DAC no suprime la pulsatilidad, pero añade un fondo continuo de GH. Los autores concluyen que la elevación de los valles pesa en el aumento de la IGF-1. El debate «DAC o no DAC» se resume en gran parte en este punto: la forma DAC eleva el suelo de manera permanente, la forma sin DAC produce un pulso breve que vuelve a bajar. Cuál de los dos perfiles sirve mejor a un objetivo experimental concreto sigue siendo una pregunta abierta, que la literatura no ha resuelto con un ensayo comparativo directo.
El desarrollo clínico interrumpido
ConjuChem lanzó después un ensayo de fase II en personas con VIH que presentaban acumulación de grasa visceral, la indicación en la que más tarde se aprobaría la tesamorelina. Según aidsmap, este ensayo aleatorizado y controlado con placebo, que contaba con 192 participantes, se detuvo el 17 de julio de 2006 tras el fallecimiento de un participante en un centro de Argentina, con la relación con el producto entonces en investigación. El CJC-1295 nunca obtuvo autorización de comercialización, y los resultados de esa fase II no se publicaron en una revista con revisión por pares.
Comparación: sermorelina, tesamorelina, CJC-1295
Las cuatro moléculas actúan sobre el mismo receptor. Se diferencian por su longitud, su protección frente a la DPP-4 y su tiempo de permanencia en la sangre.
| Molécula | Estructura | Semivida | Situación |
|---|---|---|---|
| Sermorelina | GRF(1-29) amidado, secuencia nativa | Unos minutos | Geref, aprobado por la FDA (1990 diagnóstico, 1997 tratamiento), retirado sin motivo de seguridad |
| Tesamorelina | GHRH(1-44) + grupo hexenoílo N-terminal | 11 minutos (ficha técnica FDA) | Egrifta, aprobado por la FDA en 2010 |
| CJC-1295 sin DAC | GRF(1-29) tetrasustituido | Unos 30 minutos (estimación) | No aprobado |
| CJC-1295 con DAC | Ídem + lisina maleimida unida a la albúmina | 5,8 a 8,1 días | No aprobado, fase II detenida en 2006 |
La sermorelina es el GRF(1-29) sin modificación de secuencia. Comercializada como Geref, fue aprobada por la FDA en 1990 para el diagnóstico y en 1997 para el tratamiento del déficit de GH infantil. El fabricante la retiró del mercado estadounidense, y la FDA estableció en 2013 que la retirada no se debió a motivos de seguridad ni de eficacia. Sin protección frente a la DPP-4, su duración de acción es muy corta.
La tesamorelina conserva los 44 aminoácidos de la GHRH y añade en el extremo N-terminal un grupo hexenoílo (cadena C6 con un doble enlace) que la protege de la DPP-4. Es la única de estas moléculas con un expediente clínico de fase III. En el ensayo de Falutz et al. (New England Journal of Medicine, 2007), 412 pacientes con VIH recibieron 2 mg al día o placebo durante 26 semanas: el tejido adiposo visceral disminuyó un 15,2 % con tesamorelina frente a un aumento del 5,0 % con placebo, y la IGF-1 aumentó un 81 %. La ficha técnica actual de la FDA indica una semivida de eliminación de 11 minutos y una biodisponibilidad subcutánea inferior al 4 %, lo que obliga a una inyección diaria.
El CJC-1295 ocupa los dos extremos de esta familia. Su forma sin DAC es, como la sermorelina y la tesamorelina, una molécula de acción corta, pero mejor protegida que la sermorelina. Su forma DAC es la única que dura varios días. Para una visión de conjunto de la clase, consulte nuestro comparativo GHRH vs GHRP.
La asociación con la ipamorelina
El CJC-1295 se estudia muy a menudo junto con la ipamorelina. Las dos moléculas actúan por vías diferentes. El CJC-1295 activa el receptor de la GHRH; la ipamorelina activa el receptor de los secretagogos de GH (GHS-R1a), el de la grelina. El primero fija la intensidad de la respuesta, el segundo desencadena el pulso.
El interés de combinar las dos vías se apoya en un resultado antiguo. Bowers et al. (Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1990) administraron a 18 hombres sanos un hexapéptido secretagogo de GH (GHRP) y GHRH, por separado y juntos: la combinación liberaba más GH que la suma de ambos, un efecto que los autores califican de sinérgico. Ese trabajo utilizó GHRH nativa y un GHRP de primera generación, no CJC-1295 ni ipamorelina.
La ipamorelina se eligió entre los GHRP por su selectividad. Raun et al. (European Journal of Endocrinology, 1998) describieron este pentapéptido (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2): en cerdos libera GH con una potencia cercana a la del GHRP-6, pero sin aumentar la ACTH ni el cortisol, incluso a dosis más de 200 veces superiores a la dosis eficaz, mientras que el GHRP-6 y el GHRP-2 sí los aumentaban. En humanos, Gobburu et al. (Pharmaceutical Research, 1999) midieron una semivida de unas 2 horas y un pico único de GH hacia los 40 minutos (0,67 h), en cinco niveles de dosis con ocho voluntarios por nivel.
Dato clave: ningún ensayo clínico publicado ha evaluado la asociación CJC-1295 + ipamorelina como tal. El razonamiento se basa en la sinergia GHRH + GHRP demostrada con otras moléculas y en el perfil de cada componente por separado. La asociación más coherente desde el punto de vista farmacocinético es la de la forma sin DAC con la ipamorelina, dos moléculas de acción corta cuyos picos coinciden. El panorama completo de los secretagogos se detalla en nuestro dossier CJC-1295, ipamorelina, GHRP y MK-677.
Dosis estudiadas en la literatura
Las únicas dosis humanas publicadas se refieren a la forma DAC, expresadas en microgramos por kilo de peso corporal:
- Teichman et al. 2006: dosis únicas crecientes, después dos o tres dosis semanales o quincenales; 30 y 60 µg/kg consideradas las mejor toleradas. Para un adulto de 75 kg, eso supone unos 2,25 mg y 4,5 mg por inyección.
- Ionescu y Frohman 2006: inyección única de 60 o 90 µg/kg, sin diferencia significativa de respuesta entre ambas dosis.
- Alba et al. 2006 (ratones): 2 µg por animal, una vez al día, cada 48 horas o cada 72 horas durante 5 semanas; solo el ritmo diario normalizó el crecimiento.
Para la forma sin DAC, ninguna dosis ha sido validada por un ensayo clínico publicado. Las pautas que circulan (a menudo 100 µg por administración) proceden de la práctica, no de la literatura. Como referencia en una molécula cercana, la tesamorelina se utiliza a 2 mg al día en el ensayo de Falutz et al. 2007.
Protocolo de reconstitución (solo para investigación)
Ambas formas se presentan en polvo liofilizado y se reconstituyen en agua bacteriostática (alcohol bencílico al 0,9 %). Los cálculos siguientes utilizan una jeringa de insulina U-100, en la que 1 ml corresponde a 100 unidades, es decir, 1 unidad equivale a 0,01 ml.
Vial de CJC-1295 no DAC 10 mg:
- 2 ml de agua bacteriostática dan 5 mg/ml: 100 µg = 0,02 ml = 2 unidades.
- 4 ml dan 2,5 mg/ml: 100 µg = 0,04 ml = 4 unidades. Una dilución mayor facilita la lectura de volúmenes pequeños.
Vial de CJC-1295 DAC 5 mg:
- 2 ml de agua bacteriostática dan 2,5 mg/ml: 1 mg = 0,4 ml = 40 unidades; 2 mg = 0,8 ml = 80 unidades.
- 1 ml da 5 mg/ml: 1 mg = 0,2 ml = 20 unidades.
Buenas prácticas: deje que el vial alcance la temperatura ambiente, inyecte el agua lentamente contra la pared de vidrio, gire suavemente el vial sin agitarlo hasta la disolución completa y compruebe que la solución sea transparente y sin partículas. Los volúmenes y las jeringas se detallan en nuestra guía del agua bacteriostática.
Estabilidad y conservación
En polvo liofilizado, ambas formas se conservan en el frigorífico (2-8 °C) o en el congelador (-20 °C) para un almacenamiento prolongado, protegidas de la luz y la humedad. Una vez reconstituidas en agua bacteriostática, se guardan en el frigorífico; la práctica habitual para péptidos de este tamaño es utilizarlas en 3 a 4 semanas, con manipulación aséptica. No congelar tras la reconstitución.
Dos puntos propios de la molécula. La sustitución metionina → leucina en posición 27 elimina uno de los puntos de oxidación de la GHRH nativa, y la glutamina en posición 8 sustituye a una asparagina propensa a la desamidación: estos cambios hacen la secuencia más robusta que la de la sermorelina. En la forma DAC, el grupo maleimida es reactivo por naturaleza: no debe ponerse en contacto con agentes tiolados (DTT, beta-mercaptoetanol, cisteína libre), que lo neutralizarían antes del experimento.
Seguridad y señales notificadas
En Teichman et al. 2006 no se notificaron reacciones adversas graves, y los autores describen una tolerancia relativamente buena, sobre todo a 30 y 60 µg/kg, lo que sugiere una tolerancia menor a las dosis más altas. Para una molécula cercana aprobada, la ficha técnica de la FDA de la tesamorelina enumera como reacciones más frecuentes (más del 5 %) el dolor articular, el enrojecimiento y el picor en el punto de inyección, el dolor en las extremidades, el edema periférico y el dolor muscular; también advierte de un riesgo de intolerancia a la glucosa y pide vigilar la glucemia. La ficha relaciona los edemas y el dolor articular con la acción de la GH y la IGF-1, por lo que pueden afectar también a otros análogos de la GHRH.
La única señal grave documentada para el CJC-1295 sigue siendo el fallecimiento ocurrido en 2006 durante la fase II de ConjuChem, cuya relación con el producto no se estableció públicamente. Para la investigación, los marcadores útiles son la IGF-1 (reflejo integrado del efecto), la GH basal y sus pulsos, la glucemia en ayunas y la insulinemia.
Situación regulatoria
El CJC-1295, con o sin DAC, no está autorizado como medicamento en ningún país. En Europa se vende como reactivo de investigación (RUO), no destinado al uso humano. En el deporte, la Agencia Mundial Antidopaje lo cita expresamente en su Lista de Prohibiciones 2026, sección S2 (factores liberadores de la hormona de crecimiento), junto a la sermorelina y la tesamorelina, con prohibición dentro y fuera de competición.
Preguntas frecuentes sobre el CJC-1295
¿Cuál es la diferencia entre CJC-1295 DAC y no DAC?
Ambos comparten la misma secuencia de 29 aminoácidos. La forma DAC lleva además un grupo que se une a la albúmina de la sangre, lo que lleva su semivida a 5,8-8,1 días (Teichman 2006) y eleva de forma continua la GH basal. La forma sin DAC actúa una media hora y produce un pulso breve tras cada administración.
¿El CJC-1295 sin DAC es lo mismo que el Mod GRF 1-29?
Sí. «Mod GRF 1-29» (GRF 1-29 modificado o tetrasustituido) es el nombre científico de la molécula; «CJC-1295 no DAC» es la denominación comercial que se ha impuesto.
¿El CJC-1295 DAC suprime los pulsos naturales de GH?
No, según Ionescu y Frohman 2006: una semana después de la inyección, la frecuencia y la amplitud de los pulsos nocturnos no habían cambiado. La GH entre pulsos, en cambio, se multiplicó por 7,5.
¿Por qué asociarlo a la ipamorelina?
Porque ambos actúan sobre dos receptores distintos (GHRH-R y GHS-R1a) y la combinación GHRH + GHRP resultó sinérgica en humanos (Bowers 1990). La asociación concreta CJC-1295 + ipamorelina no se ha probado en un ensayo publicado.
¿Qué diferencia hay con la tesamorelina?
La tesamorelina es una GHRH completa (44 aminoácidos) protegida en el extremo N-terminal, aprobada por la FDA en 2010 para la lipodistrofia asociada al VIH, con una semivida de 11 minutos. El CJC-1295 no tiene autorización, pero su forma DAC dura varios días.
Conclusión
El CJC-1295 es una molécula con dos caras. Con DAC, es uno de los pocos análogos de la GHRH cuya acción dura una semana, documentada por dos ensayos humanos publicados en 2006: GH multiplicada por 2 a 10 durante seis días, IGF-1 elevada hasta 28 días, pulsatilidad conservada pero nivel basal muy elevado. Sin DAC, es un GRF(1-29) protegido de la DPP-4, de acción corta, sin datos clínicos específicos, y el compañero natural de la ipamorelina en los protocolos que buscan un pulso breve. Elegir entre ambos equivale a elegir un perfil de secreción: un suelo elevado de forma continua o un pulso que vuelve a bajar.
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