Ipamorelina: guía completa del GHRP selectivo (estudios, dosis, estatus)

La ipamorelina es un pentapéptido sintético que estimula la secreción de hormona del crecimiento (GH) activando el receptor de la grelina, el GHS-R1a. Desarrollada por Novo Nordisk y descrita en 1998 por Raun et al. como «el primer secretagogo selectivo de la GH», se diferencia de los GHRP más antiguos (GHRP-6, GHRP-2, hexarelina) en un punto concreto: en el cerdo, libera GH sin elevar la ACTH ni el cortisol, incluso a dosis más de 200 veces superiores a la dosis eficaz. Esa selectividad explica que se asocie tan a menudo a los análogos de la GHRH como el CJC-1295.

Esta guía reúne lo que la literatura publicada permite afirmar realmente: estructura, mecanismo, farmacocinética en humanos (Gobburu et al. 1999), datos preclínicos, ensayos en íleo postoperatorio y su fracaso en fase 2, comparación con los demás GHRP, dosis estudiadas, reconstitución y estatus regulatorio. Los productos citados están destinados exclusivamente a la investigación in vitro e in vivo (RUO), conforme a los requisitos aplicables en Francia y Europa.

Identidad molecular

La ipamorelina tiene cinco residuos: Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2. Tres de ellos no forman parte de los aminoácidos de los seres vivos: el ácido aminoisobutírico (Aib) en posición 1, la D-2-naftilalanina (D-2-Nal) en posición 3 y la D-fenilalanina en posición 4. El extremo C-terminal está amidado. Su fórmula molecular es C₃₈H₄₉N₉O₅ y su masa molecular de 711,85 g/mol para la base libre, valores recogidos en la evaluación publicada por la FDA en 2024.

Su diseño lo describen Raun et al. (European Journal of Endocrinology, 1998, vol. 139, p. 552-561). Procede de una serie de derivados del GHRP-1 sin el dipéptido central Ala-Trp, de ahí que sea más corta que los hexapéptidos de la familia (GHRP-6, GHRP-2, hexarelina).

Mecanismo de acción: el receptor de la grelina

El receptor diana se identificó antes que su ligando natural. Howard et al. (Science, 1996) lo clonaron en la hipófisis y el hipotálamo de cerdo y de humano y lo llamaron GHS-R, receptor de los secretagogos de GH. Tres años después, Kojima et al. (Nature, 1999) aislaron en el estómago de rata su ligando endógeno, un péptido de 28 aminoácidos con un grupo octanoílo en la serina 3, imprescindible para su actividad: la grelina. La ipamorelina imita, por tanto, una hormona digestiva.

Raun et al. confirmaron este modo de acción con antagonistas: la ipamorelina actúa a través de un receptor de tipo GHRP, como el GHRP-6, y no a través del receptor de la GHRH. En células hipofisarias de rata en cultivo, libera GH con una potencia y una eficacia cercanas a las del GHRP-6 (CE₅₀ de 1,3 nmol/l frente a 2,2 nmol/l; efecto máximo del 85 % frente al 100 %).

Consecuencia práctica: la GH liberada procede de la hipófisis del propio sujeto, y la respuesta sigue sometida a los frenos habituales, entre ellos la somatostatina. La evaluación de la FDA lo recuerda: un déficit completo de GH no responde a los secretagogos.

La selectividad: lo que mostró Raun 1998, y en qué especie

El resultado que forjó la reputación de la ipamorelina procede de un estudio en cerdos conscientes. Raun et al. compararon tres secretagogos:

• Ipamorelina: DE₅₀ de 2,3 nmol/kg, GH máxima de 65 ng/ml.
• GHRP-6: DE₅₀ de 3,9 nmol/kg, GH máxima de 74 ng/ml.
• GHRP-2: más potente (DE₅₀ de 0,6 nmol/kg) pero menos eficaz (GH máxima de 56 ng/ml).

Ninguno de los tres modificó la FSH, la LH, la prolactina ni la TSH. La diferencia estuvo en el eje del estrés: el GHRP-6 y el GHRP-2 elevaron la ACTH y el cortisol, mientras que la ipamorelina no los elevó por encima de lo observado tras una estimulación con GHRH, incluso a más de 200 veces su DE₅₀. Los autores concluyen que su selectividad es comparable a la de la propia GHRH.

Dos precisiones para leer este resultado con honestidad. Se obtuvo en el cerdo: ningún estudio humano publicado ha medido la ACTH, el cortisol ni la prolactina con ipamorelina (Gobburu 1999 solo midió la GH). Y la prolactina no se movió con ninguno de los tres péptidos en el cerdo: la ventaja que a menudo se le atribuye sobre la prolactina se basa en los datos humanos de los demás GHRP, no en una comparación directa.

Farmacocinética en humanos

La referencia es el estudio de Gobburu, Agersø, Jusko e Ynddal (Pharmaceutical Research, 1999, vol. 16, p. 1412-1416). Protocolo: perfusión intravenosa de 15 minutos en cinco niveles de dosis (4,21; 14,02; 42,13; 84,27 y 140,45 nmol/kg), con ocho voluntarios varones sanos por nivel.

Parámetro	Valor (Gobburu 1999)
Semivida terminal	Unas 2 horas
Aclaramiento	0,078 l/h/kg
Volumen de distribución en estado estacionario	0,22 l/kg
Linealidad	Parámetros proporcionales a la dosis
Pico de GH	Único, a las 0,67 h (unos 40 minutos), seguido de un descenso exponencial
Concentración para una estimulación semimáxima (SC50)	214 nmol/l
Producción máxima de GH modelizada	694 mUI/l/h

Lectura: con todas las dosis, la ipamorelina produce un único episodio de liberación de GH, que vuelve a valores insignificantes, sin elevación sostenida. La variabilidad entre sujetos fue mayor en la respuesta de GH que en las concentraciones del péptido.

En la rata, un estudio de Johansen et al. (1998), citado por la FDA, indica una semivida de unos 27 minutos y una excreción urinaria del 60 al 80 % de la molécula sin modificar. Ningún estudio publicado describe la vía subcutánea en humanos, una laguna que señala la FDA.

Datos preclínicos

Hueso y crecimiento

Johansen et al. (Growth Hormone & IGF Research, 1999) inyectaron ipamorelina por vía subcutánea tres veces al día durante 15 días a ratas hembra adultas, a 18, 90 o 450 µg al día. El crecimiento longitudinal de la tibia pasó de 42 µm/día (controles) a 44, 50 y 52 µm/día según la dosis (p < 0,0001), con un aumento de peso claro y dependiente de la dosis. La IGF-1 total y los marcadores óseos séricos no cambiaron.

Svensson et al. (Journal of Endocrinology, 2000) administraron ipamorelina (0,5 mg/kg/día), GHRP-6 (0,5 mg/kg/día) o GH mediante minibomba durante 12 semanas a ratas hembra adultas jóvenes. Los tres aumentaron el contenido mineral óseo, pero en proporción al peso: el hueso era más grande, no más denso.

Andersen et al. (Growth Hormone & IGF Research, 2001) trataron a ratas hembra durante 3 meses con un glucocorticoide, con o sin ipamorelina (100 µg/kg tres veces al día): la asociación aumentó la fuerza muscular y cuadruplicó la formación de hueso perióstico respecto al glucocorticoide solo.

Peso, apetito y masa grasa

La ipamorelina imita a la grelina, una hormona que abre el apetito. Lall et al. (Biochemical and Biophysical Research Communications, 2001) mostraron en ratones que la ipamorelina, dos veces al día, aumentaba el peso en torno a un 15 % en dos semanas y la proporción de masa grasa, incluso en ratones sin GH. También aumentaba la ingesta, algo que la GH sola no hacía. Los autores concluyen que el aumento de grasa es independiente de la GH y se debe en parte al apetito: un punto que debe tenerse en cuenta en todo estudio de composición corporal.

Motilidad digestiva

La grelina acelera el vaciado gástrico y el tránsito, lo que orientó el desarrollo clínico. En ratas operadas del abdomen, una dosis única de ipamorelina (1 mg/kg) acortó el tiempo hasta la primera deposición (Venkova et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2009), y el 52 % de la comida permanecía en el estómago con ipamorelina frente al 78 % con placebo (Greenwood-Van Meerveld et al., Journal of Experimental Pharmacology, 2012).

El programa clínico: el íleo postoperatorio, y un fracaso

Con estos datos en animales, Helsinn Therapeutics probó la ipamorelina por vía intravenosa en el íleo postoperatorio, la parálisis digestiva transitoria que sigue a la cirugía abdominal. En ClinicalTrials.gov figuran dos ensayos de fase 2.

NCT00672074: el ensayo publicado (Beck et al. 2014)

Ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado entre 2008 y 2009 en adultos sometidos a resección de intestino delgado o de colon. Los pacientes recibían 0,03 mg/kg de ipamorelina en perfusión dos veces al día, desde el primer día postoperatorio hasta el séptimo o el alta. De 117 pacientes incluidos, se analizaron 114 (56 ipamorelina, 58 placebo).

Resultado publicado por Beck, Sweeney y McCarter (International Journal of Colorectal Disease, 2014, vol. 29, p. 1527-1534): mediana de tiempo hasta la primera comida sólida tolerada de 25,3 horas con ipamorelina frente a 32,6 horas con placebo, una diferencia no significativa (p = 0,15). Los criterios secundarios (primera deposición, recuperación digestiva global, duración de la hospitalización) tampoco difirieron. Los autores concluyen que fue bien tolerada y que no hubo diferencia significativa en eficacia.

NCT01280344: el segundo ensayo, sin resultados publicados

Un segundo ensayo de fase 2, patrocinado por Helsinn, incluyó a 320 pacientes tras resección intestinal entre 2011 y 2013, con tres brazos de ipamorelina (0,03 mg/kg dos veces al día, 0,06 mg/kg dos veces al día, 0,06 mg/kg tres veces al día) frente a placebo. Figura como «completado» en ClinicalTrials.gov, pero no se han depositado resultados y no se ha encontrado ninguna publicación. La FDA cita una revisión de 2020 (Ishida et al.) según la cual el desarrollo se detuvo tras resultados decepcionantes. Nunca se inició un ensayo de fase 3.

Balance: ninguna eficacia demostrada en humanos, en ninguna indicación. El único ensayo publicado, negativo, utilizó perfusión intravenosa, no inyección subcutánea.

Comparación con GHRP-6, GHRP-2 y hexarelina

Los cuatro péptidos activan el mismo receptor. Difieren en longitud, potencia y sobre todo en sus efectos hormonales secundarios.

Molécula	Estructura	Efectos documentados fuera de la GH	Estatus
Ipamorelina	5 residuos (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2)	Sin aumento de ACTH ni cortisol en el cerdo (Raun 1998); no medido en humanos	No aprobada; fase 2 sin eficacia demostrada
GHRP-6	6 residuos (His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2)	ACTH y cortisol aumentados en el cerdo (Raun 1998)	No aprobado
GHRP-2 (pralmorelina)	6 residuos	ACTH y cortisol aumentados en el cerdo (Raun 1998)	Desarrollado en Japón como agente diagnóstico del déficit de GH
Hexarelina (examorelina)	6 residuos (His-D-2-metil-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2)	Prolactina, ACTH y cortisol aumentados en humanos (Korbonits 1995; Arvat 1997)	No aprobada

El GHRP-6 es el prototipo de la familia. Bowers et al. (Endocrinology, 1984) describieron este hexapéptido que libera GH sin LH, FSH, TSH ni prolactina en sus modelos animales, con un pico de GH 10 a 20 minutos después de la inyección intravenosa en la rata.

El GHRP-2, o pralmorelina, es el más potente de los tres en el estudio porcino de Raun (DE₅₀ de 0,6 nmol/kg), a costa de un aumento de la ACTH y del cortisol. Es el único de estos péptidos que ha encontrado un uso médico: Kaken lo desarrolló en Japón como agente diagnóstico del déficit de GH, con un umbral de pico de GH de 15 µg/l para distinguir a los pacientes deficitarios de los sujetos sanos (revisión Drugs in R&D, 2004).

La hexarelina es un GHRP-6 con el triptófano de la posición 2 metilado. Sus efectos secundarios están bien documentados en humanos: en un ensayo aleatorizado doble ciego con 12 voluntarios sanos, Korbonits et al. (Clinical Endocrinology, 1995) midieron un aumento de la prolactina, el cortisol y la ACTH tras 2 µg/kg por vía intravenosa. También ilustra la desensibilización: en siete niños tratados por vía nasal, el pico de GH cayó de 70,6 a 34,1 mUI/l desde el séptimo día, sin impedir una aceleración del crecimiento (Klinger et al., European Journal of Endocrinology, 1996). La ipamorelina no ha sido objeto de un estudio equivalente en humanos; en ratas tratadas 15 días, Johansen et al. solo observaron una respuesta de GH «marginalmente reducida» a una dosis de prueba de ipamorelina.

La ipamorelina no es, por tanto, ni la más potente ni la más eficaz de la familia: su interés reside en su perfil hormonal estrecho, demostrado en animales. Para situar estos péptidos frente a los análogos de la GHRH, consulte nuestra comparativa GHRH vs GHRP.

La asociación con el CJC-1295

La ipamorelina se estudia muy a menudo con un análogo de la GHRH, casi siempre el CJC-1295 sin DAC (Mod GRF 1-29). El razonamiento es mecanístico: la GHRH y la grelina actúan por dos receptores distintos, y su estimulación simultánea produce más que la suma de ambas. Bowers et al. (Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1990) lo demostraron en 18 varones sanos con la GHRH nativa y un GHRP de primera generación, y hablan de un efecto sinérgico.

El límite es claro: ningún ensayo clínico publicado ha probado la asociación CJC-1295 + ipamorelina, ni en farmacocinética, ni en eficacia, ni en tolerancia. La elección de la forma sin DAC se basa en la coherencia de los perfiles: dos moléculas de acción corta cuyos picos coinciden, mientras que el CJC-1295 con DAC eleva la GH de forma continua durante días. Las dos formas se detallan en nuestra guía completa del CJC-1295, y la clase en su conjunto en el dossier secretagogos de GH. Existe también una mezcla tesamorelina + ipamorelina, actualmente agotada.

Dosis estudiadas en la literatura

Las dosis humanas publicadas se refieren únicamente a la vía intravenosa:

• Gobburu et al. 1999: perfusión de 15 minutos de 4,21 a 140,45 nmol/kg. Con una masa molecular de 711,85 g/mol, esto equivale aproximadamente a 3, 10, 30, 60 y 100 µg/kg. Todas las dosis liberaron GH.
• Beck et al. 2014: 0,03 mg/kg (30 µg/kg) dos veces al día durante 7 días como máximo, es decir, unos 2,25 mg por perfusión para un adulto de 75 kg.
• NCT01280344: 0,03 mg/kg dos veces al día, 0,06 mg/kg dos veces al día y 0,06 mg/kg tres veces al día (resultados no publicados).

En animales, por vía subcutánea: de 18 a 450 µg al día en ratas hembra (Johansen 1999), 100 µg/kg tres veces al día (Andersen 2001), 0,5 mg/kg/día mediante minibomba (Svensson 2000).

Ninguna dosis subcutánea ha sido validada por un ensayo humano publicado. Las pautas que circulan, expresadas en cientos de microgramos por inyección, proceden de la práctica, no de la literatura. La semivida de 2 horas medida por Gobburu explica que se fraccionen a lo largo del día.

Protocolo de reconstitución (solo para investigación)

La ipamorelina se presenta en polvo liofilizado y se reconstituye en agua bacteriostática (alcohol bencílico al 0,9 %). Los cálculos siguientes utilizan una jeringa de insulina U-100, en la que 1 ml corresponde a 100 unidades, es decir, 1 unidad a 0,01 ml. Las cantidades de 100 y 200 µg son ejemplos de cálculo.

Vial de ipamorelina 5 mg:

• 2 ml de agua bacteriostática dan 2,5 mg/ml: 100 µg = 0,04 ml = 4 unidades; 200 µg = 8 unidades.
• 2,5 ml dan 2 mg/ml: 100 µg = 0,05 ml = 5 unidades; 200 µg = 10 unidades.

Vial de ipamorelina 10 mg:

• 2 ml dan 5 mg/ml: 100 µg = 0,02 ml = 2 unidades, un volumen difícil de leer con precisión.
• 4 ml dan 2,5 mg/ml: 100 µg = 4 unidades.
• 5 ml dan 2 mg/ml: 100 µg = 5 unidades; 200 µg = 10 unidades.

Buenas prácticas: deje que el vial alcance la temperatura ambiente, inyecte el agua lentamente contra la pared de vidrio, gire suavemente sin agitar hasta la disolución completa y compruebe que la solución sea transparente y sin partículas.

Estabilidad y conservación

Los datos de estabilidad recogidos por la FDA en su evaluación de 2024 indican que la ipamorelina liofilizada se mantiene estable unas tres semanas a temperatura ambiente, pero que debe almacenarse en seco por debajo de -18 °C a largo plazo, ya que la humedad degrada mucho los péptidos liofilizados. Una vez en solución, se mantiene estable de 2 a 3 semanas a 4 °C. Fuente: una ficha de proveedor, no un estudio publicado. En la práctica: solución reconstituida en el frigorífico, manipulada de forma aséptica, sin congelaciones repetidas.

Seguridad y señales notificadas

Los únicos datos publicados de tolerancia humana con dosis repetidas proceden del ensayo de Beck et al. 2014, en pacientes recién sometidos a cirugía digestiva mayor. Los autores consideran que la ipamorelina fue bien tolerada: efectos adversos en el 87,5 % de los pacientes con ipamorelina y en el 94,8 % con placebo, sobre todo náuseas, vómitos y distensión abdominal, en su mayoría relacionados con la cirugía. La evaluación de la FDA detalla, no obstante, algunas diferencias:

• Hipopotasemia: 12,5 % con ipamorelina frente a 3,4 % con placebo.
• Insomnio: 10,7 % frente a 5,2 %.
• Hiperglucemia al alta: 14,3 % frente a 8,6 %.
• Efectos adversos graves: 17,9 % frente a 15,5 %, principalmente infecciones, fugas anastomóticas y reingresos.
• Dos fallecimientos en el grupo de ipamorelina, en pacientes operados de cáncer de colon que presentaron una fuga anastomótica. La FDA precisa que su relación con la ipamorelina no está establecida.

La FDA añade reservas teóricas: intolerancia a la glucosa común a las moléculas que estimulan la GH, posible efecto sobre los circuitos de recompensa (la grelina actúa sobre el área tegmental ventral), inmunogenicidad ligada a las impurezas y ausencia de estudios publicados de toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad o carcinogenicidad. Para la investigación, los marcadores útiles son la GH y la IGF-1, la glucemia en ayunas, el potasio, el peso y la composición corporal.

Estatus regulatorio

La ipamorelina no está autorizada como medicamento en ningún país y no figura en ninguna farmacopea (europea, estadounidense, japonesa, china ni india), según la búsqueda de la FDA. En Europa se vende como reactivo de investigación (RUO), no destinado al uso humano.

• Estados Unidos: la FDA propuso no incluirla en la lista de sustancias utilizables en formulación magistral (lista 503A). En la reunión del comité asesor del 29 de octubre de 2024, la votación fue de 0 votos a favor, 12 en contra y 1 abstención, tanto para el acetato como para la base libre.
• Australia: la ipamorelina se añadió al Poisons Standard entre las sustancias que mejoran el rendimiento y la imagen, cuya posesión sin autorización es ilegal (según la evaluación de la FDA).
• Deporte: la Agencia Mundial Antidopaje la cita expresamente en su lista de prohibiciones 2026, sección S2.2.4, entre los secretagogos de GH, junto al ibutamoren (MK-677) y la grelina; GHRP-2, GHRP-6 y hexarelina figuran en el subapartado de los GHRP. Prohibida en competición y fuera de ella.

Preguntas frecuentes sobre la ipamorelina

¿La ipamorelina es un GHRP?

Sí, en sentido amplio: activa el receptor de la grelina (GHS-R1a) como el GHRP-6, el GHRP-2 y la hexarelina, y deriva químicamente del GHRP-1. Tiene cinco residuos en lugar de seis. La Agencia Mundial Antidopaje la clasifica entre los «secretagogos de GH».

¿Cuál es su semivida?

Unas 2 horas en el hombre tras perfusión intravenosa (Gobburu 1999), con un único pico de GH hacia los 40 minutos. En la rata, unos 27 minutos.

¿Se ha probado en humanos?

Sí, en un estudio farmacocinético con voluntarios sanos (Gobburu 1999) y en dos ensayos de fase 2 en íleo postoperatorio. El único publicado (Beck 2014, 114 pacientes) no mostró eficacia significativa; el segundo (320 pacientes) no ha publicado resultados, y el desarrollo se detuvo.

¿Por qué asociarla al CJC-1295?

Porque ambos actúan sobre dos receptores distintos y la asociación GHRH + GHRP resultó sinérgica en humanos (Bowers 1990). La asociación concreta CJC-1295 + ipamorelina nunca se ha probado en un ensayo publicado.

Conclusión

La ipamorelina es el primer GHRP descrito como selectivo, y ese es su verdadero argumento: en el cerdo, libera GH sin afectar a la ACTH ni al cortisol. En humanos, produce un pico de GH único y breve, con una semivida de unas dos horas. El resto del expediente es escaso. La eficacia clínica nunca se ha demostrado, el único ensayo publicado es negativo, la selectividad no se ha verificado en humanos y la asociación con el CJC-1295 se basa en un razonamiento, no en un ensayo. Para un investigador, es una herramienta precisa para estudiar la vía de la grelina y la pulsatilidad de la GH, siempre que lea la literatura teniendo presentes estos límites.

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