Mélanotan 2 (MT-II) : guide complet, récepteurs, études, effets et statut
Le Mélanotan 2 (MT-II, Melanotan II) est un analogue cyclique de l'hormone α-mélanostimulante (α-MSH), conçu à la fin des années 1980 à l'Université d'Arizona par l'équipe du chimiste Victor Hruby et du physiologiste Mac Hadley. Heptapeptide fermé par un pont lactame, il active de façon non sélective quatre des cinq récepteurs des mélanocortines (MC1R, MC3R, MC4R, MC5R). Testé chez l'humain par Robert Dorr et ses collègues au milieu des années 1990 pour pigmenter la peau sans soleil, il a révélé un effet inattendu sur l'érection, à l'origine du PT-141 (brémélanotide).
Ce guide rassemble les données publiées sur le MT-II : structure, récepteurs, essais d'Arizona, différences avec le Mélanotan 1 et le PT-141, doses étudiées, reconstitution, effets indésirables et mises en garde des agences. Les produits cités sont destinés exclusivement à la recherche in vitro et in vivo (RUO), pas à l'usage humain. Pour le panorama de toute la famille, voir aussi notre guide des mélanocortines en recherche.
Identité moléculaire et pharmacochimie
Le MT-II est un fragment raccourci et cyclisé de l'α-MSH, hormone de 13 acides aminés issue du clivage de la pro-opiomélanocortine (POMC). Sa séquence s'écrit Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 : sept résidus, une N-acétylation, une C-amidation et un pont lactame entre la chaîne latérale de l'aspartate (position 5) et celle de la lysine (position 10).
| Paramètre | Valeur |
|---|---|
| Nom courant | Mélanotan 2, Melanotan II, MT-II, MT2 |
| Nomenclature | Ac-[Nle4, Asp5, D-Phe7, Lys10]-α-MSH(4-10)-NH2, cyclique (lactame 5→10) |
| Formule brute | C50H69N15O9 |
| Masse moléculaire | 1 024,2 g/mol (monoisotopique 1 023,54 Da) |
| Numéro CAS | 121062-08-6 |
| Famille | Agoniste non sélectif des récepteurs des mélanocortines |
Trois choix de conception expliquent sa puissance. La norleucine en position 4 remplace la méthionine native, sensible à l'oxydation. La D-phénylalanine en position 7, héritée de l'analogue linéaire [Nle4, D-Phe7]-α-MSH (le futur afamélanotide), stabilise le coude His-Phe-Arg-Trp qui porte l'activité. Le pont lactame verrouille la conformation et protège contre les protéases.
La publication fondatrice est celle d'Al-Obeidi, Castrucci, Hadley et Hruby (Journal of Medicinal Chemistry, 1989). En s'appuyant sur des simulations de dynamique moléculaire, les auteurs ont préparé sept analogues cycliques et mesuré leur puissance sur des bioessais de peau de lézard et de grenouille. L'analogue Ac-[Nle4, Asp5, D-Phe7, Lys10]-α-MSH(4-10)-NH2, c'est-à-dire le MT-II, s'est montré 90 fois plus puissant que l'α-MSH sur le modèle lézard. Les cycles à 23 atomes donnaient la meilleure puissance et une activité prolongée ; en agrandissant ou en réduisant le cycle, on perdait de l'activité.
Mécanisme d'action : les récepteurs des mélanocortines
Les mélanocortines agissent sur cinq récepteurs couplés à la protéine Gs et à l'AMP cyclique (MC1R à MC5R). Le MC2R est le récepteur de l'ACTH dans la surrénale. Il ne répond pas au MT-II ; les quatre autres, si, d'où la diversité de ses effets.
| Récepteur | Affinité du MT-II (Ki) | Localisation principale | Effet associé |
|---|---|---|---|
| MC1R | 0,67 nM | Mélanocytes de la peau | Synthèse d'eumélanine (pigmentation) |
| MC4R | 6,6 nM | Hypothalamus, tronc cérébral, moelle | Appétit, dépense énergétique, réponse sexuelle |
| MC3R | 34 nM | Hypothalamus, système limbique | Homéostasie énergétique |
| MC5R | 46 nM | Glandes exocrines (sébacées) | Sécrétions exocrines |
Valeurs de Ki des fiches de référence Tocris (récepteurs humains recombinants, cellules COS). L'ordre MC1R puis MC4R résume la double nature du MT-II : pigmentant par la peau, actif sur le cerveau.
Pigmentation (MC1R). Dans le mélanocyte, l'activation du MC1R augmente l'AMPc et oriente la mélanogenèse vers l'eumélanine, le pigment brun-noir, plutôt que vers la phéomélanine rouge-jaune. C'est le mécanisme du bronzage, déclenché ici sans UV.
Effets centraux (MC3R, MC4R). Le MC4R hypothalamique est un frein majeur de la prise alimentaire. Fan et al. (Nature, 1997) ont montré que le MT-II injecté dans les ventricules cérébraux réduisait la prise alimentaire chez quatre modèles de souris hyperphagiques (à jeun, ob/ob, Ay, neuropeptide Y), effet aboli par l'antagoniste SHU9119. Le MC4R intervient aussi dans la réponse sexuelle via des voies centrales et spinales : c'est la cible que vise le PT-141.
Pharmacocinétique
Il faut le dire franchement : les données pharmacocinétiques humaines publiées sur le MT-II sont très minces. Les essais d'Arizona ont été de petits essais de phase précoce, sans profil complet de demi-vie publié dans les résumés disponibles. La cyclisation par pont lactame donne une résistance aux protéases nettement supérieure à celle de l'α-MSH native ; Al-Obeidi et al. (1989) décrivaient déjà une activité « prolongée » des cycles à 23 et 24 atomes.
Le meilleur repère chiffré vient de son proche parent, le brémélanotide. Selon la notice américaine de Vyleesi, le brémélanotide sous-cutané atteint son pic plasmatique en environ 1 heure (0,5 à 1 h). Sa biodisponibilité absolue avoisine 100 %, sa demi-vie terminale moyenne est d'environ 2,7 heures (1,9 à 4,0 h), et il est dégradé par hydrolyse des liaisons peptidiques. Les deux molécules ne diffèrent que par leur extrémité C-terminale : c'est un ordre de grandeur, pas une mesure du MT-II.
Dorr et al. (1996) rapportent des érections spontanées 1 à 5 heures après l'injection, cohérent avec une action de quelques heures. La pigmentation, elle, dépend de la synthèse de mélanine et persiste après la disparition du peptide.
Les études d'Arizona : Dorr, Hadley, Wessells (1991-2000)
Le programme « Melanotan » visait à bronzer sans UV pour réduire le risque de cancer cutané des peaux claires : d'abord avec le Mélanotan 1, puis avec le MT-II.
Levine et al., JAMA 1991 (Mélanotan 1). Essai randomisé en double aveugle contre placebo chez 28 hommes de phototype I à IV : dix injections sous-cutanées sur 12 jours, sous écran solaire. La peau s'est assombrie significativement sous traitement, pas sous placebo, avec un pic une à trois semaines après la dernière injection.
Dorr et al., Life Sciences 1996 (première administration du MT-II). Cette étude pilote de phase I, en simple aveugle, alternait MT-II et soluté salin chez 3 volontaires masculins. La dose de départ était de 0,01 mg/kg, puis elle a été augmentée par paliers de 0,005 mg/kg jusqu'à 0,025 ou 0,03 mg/kg, sur deux semaines. Résultats :
- une pigmentation accrue du visage, du haut du corps et des fesses chez 2 sujets sur 3, mesurée par réflectance une semaine après la dernière dose ;
- des nausées légères, sans traitement antiémétique, à la plupart des paliers ;
- une somnolence et une fatigue de grade II (OMS) chez 1 des 2 sujets à 0,03 mg/kg ;
- un complexe bâillements-étirements associé à des érections spontanées, intermittentes pendant 1 à 5 heures après l'injection.
Les auteurs recommandaient 0,025 mg/kg/jour comme dose unique pour les études de phase I suivantes.
Wessells et al., Journal of Urology 1998. L'effet érectogène, imprévu, est devenu un sujet d'étude à part entière. Cet essai croisé, en double aveugle et contrôlé par placebo a inclus 10 hommes souffrant de dysfonction érectile psychogène et suivis par RigiScan pendant 6 heures. À 0,025 mg/kg, 8 hommes sur 10 ont eu des érections cliniquement visibles. La durée moyenne de rigidité de l'extrémité supérieure à 80 % était de 38,0 minutes sous MT-II contre 3,0 minutes sous placebo (p = 0,0045). Les nausées, les bâillements-étirements et la baisse d'appétit étaient plus fréquents sous MT-II.
Wessells et al., Urology 2000. Même schéma (10 hommes, 0,025 mg/kg, deux injections actives et deux placebos chacun), cette fois chez des hommes présentant des facteurs de risque organiques. Des érections ont été rapportées après 12 injections de MT-II sur 19, contre 1 dose de placebo sur 21. La rigidité supérieure à 80 % durait 45,3 minutes contre 1,9 minute (p = 0,047), et le désir sexuel déclaré était plus élevé. Revers de la médaille : 4 injections sur 19 ont provoqué des nausées sévères.
Ces essais restent les seules données contrôlées chez l'humain sur le MT-II. Ils portent sur quelques dizaines d'hommes, sur quelques semaines. Aucun essai de phase III n'a jamais été mené sur le MT-II lui-même.
MT-1, MT-2, PT-141 : trois molécules, trois destins
« Melanotan » désigne en réalité deux peptides différents, et le PT-141 en est un troisième.
| Mélanotan 1 (afamélanotide) | Mélanotan 2 (MT-II) | PT-141 (brémélanotide) | |
|---|---|---|---|
| Structure | Linéaire, 13 acides aminés, [Nle4, D-Phe7]-α-MSH | Cyclique, 7 résidus, C-terminal amide | Cyclique, 7 résidus, C-terminal acide libre |
| Masse | 1 646,8 g/mol | 1 024,2 g/mol | 1 025,2 g/mol |
| Sélectivité | Agoniste du MC1R surtout | Non sélectif (MC1R, MC3R, MC4R, MC5R) | Conçu pour l'effet central (MC4R) ; pigmente encore |
| Médicament autorisé | Scenesse, implant 16 mg (UE 2014, États-Unis 2019) | Aucun | Vyleesi, 1,75 mg SC (États-Unis 2019 seulement) |
| Indication | Protoporphyrie érythropoïétique (adulte) | — | Trouble du désir sexuel hypoactif, femme non ménopausée |
| Notre fiche | Mélanotan 1 10 mg | Mélanotan 2 10 mg | PT-141 10 mg |
Mélanotan 1 : la voie réglementaire réussie
Le Mélanotan 1 est devenu l'afamélanotide, développé par Clinuvel sous le nom de Scenesse. Il s'agit d'un implant sous-cutané résorbable de 16 mg, posé par un professionnel formé. L'Agence européenne des médicaments (EMA) l'a autorisé le 22 décembre 2014, « dans des circonstances exceptionnelles », pour prévenir la phototoxicité chez l'adulte atteint de protoporphyrie érythropoïétique (EPP). La FDA a suivi le 8 octobre 2019.
Les essais pivots ont été publiés par Langendonk et al. (New England Journal of Medicine, 2015). Dans l'essai européen (74 patients), le temps médian passé au soleil sans douleur était de 6,0 heures sous afamélanotide contre 0,8 heure sous placebo. Dans l'essai américain (93 patients), il atteignait 69,4 heures contre 40,8 heures. Le nombre de réactions phototoxiques a été divisé par deux dans l'essai européen (77 contre 146), mais pas dans l'essai américain. L'EMA liste nausées, maux de tête et réactions au site d'implantation, chez environ un patient sur cinq, généralement légères.
PT-141 : le dérivé du MT-II devenu médicament
Le brémélanotide (PT-141) ne diffère du MT-II que par un détail : l'amide C-terminal est remplacé par un acide carboxylique libre (C50H68N14O10). C'est un métabolite probable du MT-II, développé par Palatin Technologies pour exploiter l'effet sexuel observé à Tucson. La forme intranasale, testée d'abord chez l'homme, a été abandonnée à la fin des années 2000 en raison de hausses de la pression artérielle. La forme sous-cutanée a été autorisée par la FDA en juin 2019 sous le nom de Vyleesi, à 1,75 mg environ 45 minutes avant l'activité sexuelle, sans dépasser une dose par 24 heures ni huit doses par mois. Elle n'a pas d'autorisation dans l'Union européenne.
Les essais RECONNECT (Kingsberg et al., Obstetrics & Gynecology, 2019) étaient deux essais de phase III identiques de 24 semaines. Ils ont randomisé 1 267 femmes non ménopausées souffrant d'un trouble du désir sexuel hypoactif. Le désir (FSFI) et la détresse associée s'amélioraient significativement plus que sous placebo (p < 0,001), mais dans l'analyse publiée par la FDA, la part de répondeuses n'était que de 25 % contre 17 % sous placebo pour le désir, et de 35 % contre 31 % pour la détresse. Les nausées touchaient 40,0 % des patientes (contre 1,3 % sous placebo) et ont entraîné 8 % d'arrêts.
Point utile pour comprendre le MT-II : la notice de Vyleesi signale une hyperpigmentation focale (visage, gencives, seins) chez 1 % des patientes à huit doses par mois au plus. Dans une autre étude, ce taux montait à 38 % après huit jours d'injections quotidiennes. La pigmentation n'a pas toujours disparu à l'arrêt. Même conçu pour le MC4R, ce dérivé reste un pigmentant.
Doses étudiées dans la littérature
Les seules doses humaines documentées du MT-II viennent des essais d'Arizona. Elles sont exprimées en mg par kg de poids corporel, en injection sous-cutanée.
| Étude | Population | Dose de MT-II | Équivalent pour 70 kg |
|---|---|---|---|
| Dorr et al., 1996 (départ) | 3 volontaires sains | 0,01 mg/kg/jour | 0,7 mg |
| Dorr et al., 1996 (dose recommandée) | 3 volontaires sains | 0,025 mg/kg/jour | 1,75 mg |
| Dorr et al., 1996 (palier maximal) | 2 volontaires | 0,03 mg/kg/jour | 2,1 mg |
| Wessells et al., 1998 et 2000 | 2 × 10 hommes (dysfonction érectile) | 0,025 mg/kg, injection ponctuelle | 1,75 mg |
Ces chiffres décrivent ce qui a été administré, pas des recommandations : 0,03 mg/kg a déjà produit une somnolence de grade II, et 0,025 mg/kg des nausées sévères après une injection sur cinq environ (essai de 2000). Le cas toxicologique décrit plus bas porte sur une injection de 6 mg, plus de trois fois la dose de 0,025 mg/kg pour un adulte de 70 kg.
Protocole de reconstitution (usage recherche uniquement)
Le MT-II est fourni lyophilisé, en flacon de 10 mg. On le reconstitue avec de l'eau bactériostatique (eau pour préparations injectables additionnée de 0,9 % d'alcool benzylique). Le volume choisi fixe la concentration. Le tableau donne la conversion en unités sur une seringue à insuline U-100, où 100 unités valent 1 ml.
| Volume d'eau ajouté | Concentration | 1 unité (0,01 ml) | 10 unités (0,1 ml) | 0,7 mg | 1,75 mg |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 ml | 10 mg/ml | 0,1 mg | 1 mg | 7 unités | 17,5 unités |
| 2 ml | 5 mg/ml | 0,05 mg | 0,5 mg | 14 unités | 35 unités |
La dilution à 2 ml est la plus lisible : chaque graduation de 10 unités correspond à 0,5 mg. Bonnes pratiques de manipulation :
- désinfecter le septum à l'alcool isopropylique ;
- injecter l'eau lentement contre la paroi du flacon, jamais directement sur la poudre ;
- faire tourner doucement le flacon jusqu'à dissolution complète, sans agiter ni passer au vortex ;
- vérifier l'absence de particules et de trouble avant tout prélèvement.
Stabilité et conservation
Lyophilisé, le MT-II se conserve au mieux à -20 °C, à l'abri de la lumière et de l'humidité. Une fois reconstitué, il se garde entre 2 et 8 °C, toujours à l'abri de la lumière. Il n'existe pas d'étude publiée de stabilité en solution propre au MT-II. En pratique de laboratoire, on retient pour les peptides reconstitués en eau bactériostatique une utilisation dans les semaines qui suivent, sous manipulation aseptique. On évite aussi les cycles répétés de congélation et décongélation.
Le tryptophane reste sensible à la photo-oxydation, d'où l'abri de la lumière ; le cycle lactame, sans pont disulfure, est chimiquement robuste. Pour le détail des mécanismes de dégradation, voir notre guide de conservation des peptides lyophilisés.
Sécurité : ce que rapportent les essais et la littérature
Les données de sécurité viennent de deux sources très différentes : quelques essais encadrés des années 1990, et des cas cliniques liés à des produits achetés sur Internet, de composition et de dosage incertains.
Effets attendus, observés dans les essais. Nausées (fréquentes, parfois sévères), bâillements et étirements, baisse de l'appétit, somnolence et fatigue aux doses hautes, érections spontanées chez l'homme. Ils découlent du profil non sélectif.
Grains de beauté et mélanome. C'est le signal le plus documenté. La revue de Habbema et al. (International Journal of Dermatology, 2017) fait état de modifications des naevus existants et de l'apparition de naevus nouveaux, parfois dysplasiques, chez les utilisateurs de Mélanotan 1 et 2. Elle recense aussi quatre cas de mélanome développés sur des naevus préexistants pendant ou peu après l'utilisation. Les auteurs soulignent qu'aucune preuve formelle de causalité n'existe. La revue systématique de Burian et Jemec (American Journal of Clinical Dermatology, 2019) porte sur 179 patients atteints de naevus éruptifs. Les immunosuppresseurs, les chimiothérapies ou le mélanotan y représentaient 41 % des causes suspectées.
Toxicité systémique. Nelson et al. (Clinical Toxicology, 2012) décrivent un homme de 39 ans qui s'était injecté 6 mg de MT-II acheté en ligne. Il a présenté une toxicité sympathomimétique (fréquence cardiaque jusqu'à 146/min, tremblements, sueurs) et une rhabdomyolyse avec une CPK à 17 773 UI/L, qui a nécessité trois jours de soins intensifs. Le produit a été confirmé par spectrométrie de masse. Peters et al. (CEN Case Reports, 2020) rapportent un infarctus rénal probablement attribuable au MT-II. Dreyer et al. (BMJ Case Reports, 2019) et Mallory et al. (Sexual Medicine, 2021) décrivent des priapismes ischémiques, dont un a nécessité une décompression chirurgicale.
Le problème de fond : la qualité. La revue de 2017 insiste sur les incertitudes de préparation et de dosage des produits vendus hors de tout cadre, sprays nasaux compris. Pour le chercheur, la seule réponse est la traçabilité : identité confirmée par spectrométrie de masse, pureté par HPLC, certificat d'analyse par lot. Ce sont les critères à exiger de tout fournisseur, le nôtre compris.
Statut réglementaire en Europe et ailleurs
Aucun médicament à base de MT-II n'est autorisé, ni dans l'Union européenne ni ailleurs. Seul son cousin, l'afamélanotide (Scenesse), dispose d'une autorisation européenne, et uniquement pour la protoporphyrie érythropoïétique.
- Royaume-Uni (MHRA) : dès 2008-2009, l'agence a mis en garde contre le mélanotan, « non testé pour sa sécurité, sa qualité ou son efficacité », et rappelé à 18 sociétés que sa vente était illégale.
- Irlande (HPRA) : en août 2023, l'agence a rappelé que le Mélanotan 2 n'est autorisé par aucune autorité de santé. Elle a listé comme risques l'apparition de nouveaux grains de beauté, l'assombrissement des naevus et taches de rousseur, des troubles de la vue, des tremblements, l'AVC et la réaction allergique sévère. Elle précise aussi que ce n'est pas un produit cosmétique : un produit injecté, inhalé ou absorbé sous la langue ne peut pas en être un.
- Australie (TGA) : le MT-II y est un médicament de prescription. Aucun produit n'est inscrit au registre australien, et l'agence alerte régulièrement contre les sprays et injectables vendus en ligne, en citant le risque de cancers cutanés graves.
- France : aucune autorisation de mise sur le marché pour le MT-II ; la définition européenne du cosmétique, invoquée par la HPRA, exclut aussi qu'il soit vendu comme cosmétique bronzant.
Le MT-II reste un agoniste de référence de la recherche sur le système mélanocortine (prise alimentaire, dépense énergétique, fonction sexuelle chez l'animal). C'est dans ce seul cadre qu'il est proposé comme produit de recherche (RUO).
Questions fréquentes sur le Mélanotan 2
Quelle différence entre Mélanotan 1 et Mélanotan 2 ?
Le Mélanotan 1 (afamélanotide) est linéaire, à 13 acides aminés, et cible surtout le MC1R. Il est devenu un médicament autorisé, Scenesse. Le Mélanotan 2 est cyclique, à 7 résidus, plus puissant et non sélectif. Il agit aussi sur les récepteurs centraux MC3R et MC4R, d'où ses effets sur l'appétit, les nausées et la fonction sexuelle. Il n'a jamais été autorisé.
Le PT-141 et le Mélanotan 2, est-ce la même molécule ?
Presque. Le PT-141 (brémélanotide) a la même séquence cyclique, mais son extrémité C-terminale porte un acide libre au lieu d'un amide. Il a été développé pour l'effet sur le désir sexuel et autorisé aux États-Unis en 2019 (Vyleesi). Il conserve une capacité de pigmentation, signalée dans sa notice.
Quelles doses de MT-II ont été étudiées chez l'humain ?
De 0,01 à 0,03 mg/kg par jour (Dorr et al., 1996, qui recommandaient 0,025 mg/kg, soit 1,75 mg pour 70 kg), et 0,025 mg/kg en injection ponctuelle chez Wessells (1998, 2000).
Le bronzage obtenu protège-t-il du soleil ?
Aucune étude n'a mesuré de protection solaire conférée par le MT-II. La photoprotection démontrée de l'afamélanotide concerne une maladie précise, la protoporphyrie érythropoïétique, sous un produit pharmaceutique contrôlé. Elle ne se transpose pas au MT-II.
Le Mélanotan 2 est-il autorisé en France ?
Non, aucun médicament à base de MT-II n'est autorisé en France ni dans l'Union européenne, et il ne peut pas être vendu comme cosmétique. Il est commercialisé comme réactif de recherche, non destiné à l'usage humain.
Conclusion
Le Mélanotan 2 est une réussite de chimie peptidique : un cycle de sept résidus, 90 fois plus puissant que l'hormone naturelle, qui a ouvert l'étude pharmacologique des récepteurs MC3R et MC4R. Son absence de sélectivité en fait un excellent outil de laboratoire, et explique pourquoi il n'est jamais devenu un médicament. Ses deux parents, l'afamélanotide et le brémélanotide, ont pris le chemin réglementaire. Le MT-II reste un réactif de recherche, et les mises en garde des agences comme les cas publiés rappellent pourquoi il doit le rester.
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