Melanotan 2 (MT-II): guía completa, receptores, estudios, efectos y estatus
El Melanotan 2 (MT-II, Melanotan II) es un análogo cíclico de la hormona estimulante de los melanocitos alfa (α-MSH), diseñado a finales de los años 1980 en la Universidad de Arizona por el equipo del químico Victor Hruby y del fisiólogo Mac Hadley. Heptapéptido cerrado por un puente lactama, activa de forma no selectiva cuatro de los cinco receptores de melanocortinas (MC1R, MC3R, MC4R, MC5R). Robert Dorr y sus colegas lo probaron en humanos a mediados de los años 1990 para pigmentar la piel sin sol, y observaron un efecto inesperado sobre la erección que dio origen al PT-141 (bremelanotida).
Esta guía reúne los datos publicados sobre el MT-II: estructura, receptores, ensayos de Arizona, diferencias con el Melanotan 1 y el PT-141, dosis estudiadas, reconstitución, efectos adversos y advertencias de las agencias. Los productos citados están destinados exclusivamente a la investigación in vitro e in vivo (RUO), no al uso humano. Para una visión de conjunto de la familia, consulte también nuestra guía de las melanocortinas en investigación.
Identidad molecular y farmacoquímica
El MT-II es un fragmento acortado y ciclado de la α-MSH, hormona de 13 aminoácidos procedente de la escisión de la proopiomelanocortina (POMC). Su secuencia es Ac-Nle-ciclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2: siete residuos, N-acetilación, C-amidación y un puente lactama entre las cadenas laterales del aspartato (posición 5) y de la lisina (posición 10).
| Parámetro | Valor |
|---|---|
| Nombres habituales | Melanotan 2, Melanotan II, MT-II, MT2 |
| Nomenclatura | Ac-[Nle4, Asp5, D-Phe7, Lys10]-α-MSH(4-10)-NH2, cíclico (lactama 5→10) |
| Fórmula molecular | C50H69N15O9 |
| Masa molecular | 1024,2 g/mol (monoisotópica 1023,54 Da) |
| Número CAS | 121062-08-6 |
| Familia | Agonista no selectivo de los receptores de melanocortinas |
Tres decisiones de diseño explican su potencia. La norleucina en posición 4 sustituye a la metionina nativa, sensible a la oxidación. La D-fenilalanina en posición 7, heredada del análogo lineal [Nle4, D-Phe7]-α-MSH (la futura afamelanotida), estabiliza el giro His-Phe-Arg-Trp que porta la actividad. El puente lactama fija la conformación y protege frente a las proteasas.
La publicación fundacional es la de Al-Obeidi, Castrucci, Hadley y Hruby (Journal of Medicinal Chemistry, 1989). Apoyándose en simulaciones de dinámica molecular, los autores prepararon siete análogos cíclicos y midieron su potencia en bioensayos de piel de lagarto y de rana. El análogo Ac-[Nle4, Asp5, D-Phe7, Lys10]-α-MSH(4-10)-NH2, es decir el MT-II, resultó 90 veces más potente que la α-MSH en el modelo de lagarto. Los anillos de 23 átomos daban la mayor potencia y una actividad prolongada; al ampliar o reducir el anillo, se perdía actividad.
Mecanismo de acción: los receptores de melanocortinas
Las melanocortinas actúan sobre cinco receptores acoplados a la proteína Gs y al AMP cíclico (MC1R a MC5R). El MC2R es el receptor de la ACTH en la glándula suprarrenal. No responde al MT-II; los otros cuatro sí, de ahí la diversidad de sus efectos.
| Receptor | Afinidad del MT-II (Ki) | Localización principal | Efecto asociado |
|---|---|---|---|
| MC1R | 0,67 nM | Melanocitos de la piel | Síntesis de eumelanina (pigmentación) |
| MC4R | 6,6 nM | Hipotálamo, tronco encefálico, médula | Apetito, gasto energético, respuesta sexual |
| MC3R | 34 nM | Hipotálamo, sistema límbico | Homeostasis energética |
| MC5R | 46 nM | Glándulas exocrinas (sebáceas) | Secreciones exocrinas |
Valores de Ki de las fichas de referencia de Tocris (receptores humanos recombinantes, células COS). El orden MC1R y después MC4R resume la doble naturaleza del MT-II: pigmentante en la piel, activo en el cerebro.
Pigmentación (MC1R). En el melanocito, la activación del MC1R aumenta el AMPc y orienta la melanogénesis hacia la eumelanina, el pigmento marrón-negro, en lugar de la feomelanina rojo-amarilla. Es el mecanismo del bronceado, desencadenado aquí sin UV.
Efectos centrales (MC3R, MC4R). El MC4R hipotalámico es un freno importante de la ingesta. Fan et al. (Nature, 1997) demostraron que el MT-II inyectado en los ventrículos cerebrales reducía la ingesta en cuatro modelos de ratón hiperfágico (en ayunas, ob/ob, Ay, neuropéptido Y), efecto anulado por el antagonista SHU9119. El MC4R interviene también en la respuesta sexual a través de vías centrales y espinales: es la diana del PT-141.
Farmacocinética
Hay que decirlo con franqueza: los datos farmacocinéticos humanos publicados sobre el MT-II son muy escasos. Los ensayos de Arizona fueron pequeños estudios de fase temprana, y los resúmenes disponibles no aportan un perfil completo de semivida. La ciclación por puente lactama confiere una resistencia a las proteasas muy superior a la de la α-MSH nativa; Al-Obeidi et al. (1989) ya describían una actividad «prolongada» de los anillos de 23 y 24 átomos.
La mejor referencia numérica procede de su pariente cercano, la bremelanotida. Según la ficha técnica estadounidense de Vyleesi, la bremelanotida subcutánea alcanza su pico plasmático en aproximadamente 1 hora (0,5 a 1 h). Su biodisponibilidad absoluta ronda el 100 %, su semivida terminal media es de unas 2,7 horas (1,9 a 4,0 h), y se degrada por hidrólisis de los enlaces peptídicos. Las dos moléculas solo difieren en su extremo C-terminal: es un orden de magnitud, no una medida del MT-II.
Dorr et al. (1996) describen erecciones espontáneas 1 a 5 horas después de la inyección, coherente con una acción de unas horas. La pigmentación, en cambio, depende de la síntesis de melanina y persiste tras la desaparición del péptido.
Los estudios de Arizona: Dorr, Hadley, Wessells (1991-2000)
El programa «Melanotan» buscaba broncear sin UV para reducir el riesgo de cáncer cutáneo en pieles claras: primero con el Melanotan 1, después con el MT-II.
Levine et al., JAMA 1991 (Melanotan 1). Ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 28 hombres de fototipo I a IV: diez inyecciones subcutáneas en 12 días, con protector solar. La piel se oscureció de forma significativa con el tratamiento, no con placebo, con un pico una a tres semanas después de la última inyección.
Dorr et al., Life Sciences 1996 (primera administración del MT-II). Este estudio piloto de fase I, simple ciego, alternaba MT-II y suero salino en 3 voluntarios varones. La dosis inicial fue de 0,01 mg/kg, aumentada en escalones de 0,005 mg/kg hasta 0,025 o 0,03 mg/kg, durante dos semanas. Resultados:
- mayor pigmentación del rostro, la parte superior del cuerpo y las nalgas en 2 de 3 sujetos, medida por reflectancia una semana después de la última dosis;
- náuseas leves, sin necesidad de antiemético, en la mayoría de los escalones;
- somnolencia y fatiga de grado II (OMS) en 1 de 2 sujetos a 0,03 mg/kg;
- un complejo de bostezos y estiramientos asociado a erecciones espontáneas, intermitentes durante 1 a 5 horas tras la inyección.
Los autores recomendaban 0,025 mg/kg/día como dosis única para los siguientes estudios de fase I.
Wessells et al., Journal of Urology 1998. El efecto erectógeno, imprevisto, se convirtió en un tema de estudio propio. Este ensayo cruzado, doble ciego y controlado con placebo incluyó a 10 hombres con disfunción eréctil psicógena, monitorizados con RigiScan durante 6 horas. Con 0,025 mg/kg, 8 de 10 hombres tuvieron erecciones clínicamente visibles. La duración media de rigidez de la punta superior al 80 % fue de 38,0 minutos con MT-II frente a 3,0 minutos con placebo (p = 0,0045). Las náuseas, los bostezos-estiramientos y la disminución del apetito fueron más frecuentes con MT-II.
Wessells et al., Urology 2000. Mismo diseño (10 hombres, 0,025 mg/kg, dos inyecciones activas y dos de placebo cada uno), esta vez en hombres con factores de riesgo orgánicos. Se notificaron erecciones tras 12 de 19 inyecciones de MT-II, frente a 1 de 21 dosis de placebo. La rigidez superior al 80 % duró 45,3 minutos frente a 1,9 minutos (p = 0,047), y el deseo sexual declarado fue mayor. La otra cara: 4 de 19 inyecciones provocaron náuseas intensas.
Estos ensayos siguen siendo los únicos datos controlados en humanos sobre el MT-II. Abarcan unas pocas decenas de hombres durante unas semanas. Nunca se ha realizado un ensayo de fase III con el propio MT-II.
MT-1, MT-2, PT-141: tres moléculas, tres destinos
«Melanotan» designa en realidad dos péptidos distintos, y el PT-141 es un tercero.
| Melanotan 1 (afamelanotida) | Melanotan 2 (MT-II) | PT-141 (bremelanotida) | |
|---|---|---|---|
| Estructura | Lineal, 13 aminoácidos, [Nle4, D-Phe7]-α-MSH | Cíclica, 7 residuos, C-terminal amida | Cíclica, 7 residuos, C-terminal ácido libre |
| Masa | 1646,8 g/mol | 1024,2 g/mol | 1025,2 g/mol |
| Selectividad | Agonista sobre todo del MC1R | No selectivo (MC1R, MC3R, MC4R, MC5R) | Diseñado para el efecto central (MC4R); aún pigmenta |
| Medicamento autorizado | Scenesse, implante de 16 mg (UE 2014, EE. UU. 2019) | Ninguno | Vyleesi, 1,75 mg SC (solo EE. UU., 2019) |
| Indicación | Protoporfiria eritropoyética (adultos) | — | Trastorno del deseo sexual hipoactivo, mujer premenopáusica |
| Nuestra ficha | Melanotan 1 10 mg | Melanotan 2 10 mg | PT-141 10 mg |
Melanotan 1: la vía regulatoria lograda
El Melanotan 1 se convirtió en la afamelanotida, desarrollada por Clinuvel con el nombre de Scenesse. Es un implante subcutáneo reabsorbible de 16 mg, colocado por un profesional formado. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) lo autorizó el 22 de diciembre de 2014, «en circunstancias excepcionales», para prevenir la fototoxicidad en adultos con protoporfiria eritropoyética (PPE). La FDA lo aprobó el 8 de octubre de 2019.
Los ensayos pivotales fueron publicados por Langendonk et al. (New England Journal of Medicine, 2015). En el ensayo europeo (74 pacientes), el tiempo mediano al sol sin dolor fue de 6,0 horas con afamelanotida frente a 0,8 horas con placebo. En el ensayo estadounidense (93 pacientes), alcanzó 69,4 horas frente a 40,8 horas. El número de reacciones fototóxicas se redujo a la mitad en el ensayo europeo (77 frente a 146), pero no en el estadounidense. La EMA enumera náuseas, cefalea y reacciones en el lugar del implante, en aproximadamente uno de cada cinco pacientes, generalmente leves.
PT-141: el derivado del MT-II convertido en medicamento
La bremelanotida (PT-141) solo se diferencia del MT-II en un detalle: la amida C-terminal se sustituye por un ácido carboxílico libre (C50H68N14O10). Es un metabolito probable del MT-II, desarrollado por Palatin Technologies para aprovechar el efecto sexual observado en Tucson. La forma intranasal, probada primero en hombres, se abandonó a finales de los años 2000 por aumentos de la presión arterial. La forma subcutánea fue aprobada por la FDA en junio de 2019 con el nombre de Vyleesi, a 1,75 mg unos 45 minutos antes de la actividad sexual, sin superar una dosis cada 24 horas ni ocho dosis al mes. No tiene autorización en la Unión Europea.
Los ensayos RECONNECT (Kingsberg et al., Obstetrics & Gynecology, 2019) fueron dos ensayos de fase III idénticos de 24 semanas. Aleatorizaron a 1267 mujeres premenopáusicas con trastorno del deseo sexual hipoactivo. El deseo (FSFI) y la angustia asociada mejoraron significativamente más que con placebo (p < 0,001), pero en el análisis publicado por la FDA la proporción de respondedoras fue solo del 25 % frente al 17 % con placebo para el deseo, y del 35 % frente al 31 % para la angustia. Las náuseas afectaron al 40,0 % de las pacientes (frente al 1,3 % con placebo) y causaron un 8 % de abandonos.
Un dato útil para entender el MT-II: la ficha técnica de Vyleesi señala una hiperpigmentación focal (rostro, encías, mamas) en el 1 % de las pacientes con un máximo de ocho dosis al mes. En otro estudio, la tasa subió al 38 % tras ocho días de inyecciones diarias. La pigmentación no siempre desapareció al suspender el tratamiento. Aun diseñado para el MC4R, este derivado sigue pigmentando.
Dosis estudiadas en la literatura
Las únicas dosis humanas documentadas del MT-II proceden de los ensayos de Arizona. Se expresan en mg por kg de peso corporal, por inyección subcutánea.
| Estudio | Población | Dosis de MT-II | Equivalente para 70 kg |
|---|---|---|---|
| Dorr et al., 1996 (inicio) | 3 voluntarios sanos | 0,01 mg/kg/día | 0,7 mg |
| Dorr et al., 1996 (dosis recomendada) | 3 voluntarios sanos | 0,025 mg/kg/día | 1,75 mg |
| Dorr et al., 1996 (escalón máximo) | 2 voluntarios | 0,03 mg/kg/día | 2,1 mg |
| Wessells et al., 1998 y 2000 | 2 × 10 hombres (disfunción eréctil) | 0,025 mg/kg, inyección puntual | 1,75 mg |
Estas cifras describen lo que se administró, no recomendaciones: 0,03 mg/kg ya produjo somnolencia de grado II, y 0,025 mg/kg náuseas intensas tras aproximadamente una de cada cinco inyecciones (ensayo de 2000). El caso toxicológico descrito más abajo corresponde a una inyección de 6 mg, más de tres veces la dosis de 0,025 mg/kg para un adulto de 70 kg.
Protocolo de reconstitución (solo para investigación)
El MT-II se suministra liofilizado, en vial de 10 mg. Se reconstituye con agua bacteriostática (agua para inyección con un 0,9 % de alcohol bencílico). El volumen elegido fija la concentración. La tabla da la conversión en unidades en una jeringa de insulina U-100, en la que 100 unidades equivalen a 1 ml.
| Agua añadida | Concentración | 1 unidad (0,01 ml) | 10 unidades (0,1 ml) | 0,7 mg | 1,75 mg |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 ml | 10 mg/ml | 0,1 mg | 1 mg | 7 unidades | 17,5 unidades |
| 2 ml | 5 mg/ml | 0,05 mg | 0,5 mg | 14 unidades | 35 unidades |
La dilución con 2 ml es la más legible: cada marca de 10 unidades corresponde a 0,5 mg. Buenas prácticas de manipulación:
- desinfectar el septo con alcohol isopropílico;
- inyectar el agua lentamente contra la pared del vial, nunca directamente sobre el polvo;
- girar suavemente el vial hasta la disolución completa, sin agitar ni usar vórtex;
- comprobar la ausencia de partículas y de turbidez antes de cualquier extracción.
Estabilidad y conservación
Liofilizado, el MT-II se conserva mejor a -20 °C, protegido de la luz y la humedad. Una vez reconstituido, se guarda entre 2 y 8 °C, siempre protegido de la luz. No existe un estudio publicado de estabilidad en solución específico del MT-II. En la práctica de laboratorio, los péptidos reconstituidos en agua bacteriostática se utilizan en las semanas siguientes, con manipulación aséptica. Se evitan los ciclos repetidos de congelación y descongelación.
El triptófano sigue siendo sensible a la fotooxidación, de ahí la protección frente a la luz; el anillo lactama, sin puente disulfuro, es químicamente robusto. Para el detalle de los mecanismos de degradación, consulte nuestra guía de conservación de péptidos liofilizados.
Seguridad: lo que informan los ensayos y la literatura
Los datos de seguridad proceden de dos fuentes muy distintas: unos pocos ensayos supervisados de los años 1990 y casos clínicos vinculados a productos comprados por internet, de composición y dosificación inciertas.
Efectos esperados, observados en los ensayos. Náuseas (frecuentes, a veces intensas), bostezos y estiramientos, disminución del apetito, somnolencia y fatiga a dosis altas, erecciones espontáneas en el hombre. Se derivan del perfil no selectivo.
Lunares y melanoma. Es la señal mejor documentada. La revisión de Habbema et al. (International Journal of Dermatology, 2017) describe cambios en nevos existentes y la aparición de nevos nuevos, a veces displásicos, en usuarios de Melanotan 1 y 2. También recoge cuatro casos de melanoma desarrollados sobre nevos preexistentes durante el uso o poco después. Los autores subrayan que no existe prueba concluyente de causalidad. La revisión sistemática de Burian y Jemec (American Journal of Clinical Dermatology, 2019) abarca 179 pacientes con nevos eruptivos. Los inmunosupresores, la quimioterapia o el melanotan representaban el 41 % de las causas sospechadas.
Toxicidad sistémica. Nelson et al. (Clinical Toxicology, 2012) describen a un hombre de 39 años que se inyectó 6 mg de MT-II comprado por internet. Presentó toxicidad simpaticomimética (frecuencia cardíaca de hasta 146/min, temblores, sudoración) y rabdomiólisis con una CPK de 17 773 UI/L, que requirió tres días en cuidados intensivos. El producto se confirmó por espectrometría de masas. Peters et al. (CEN Case Reports, 2020) describen un infarto renal probablemente atribuible al MT-II. Dreyer et al. (BMJ Case Reports, 2019) y Mallory et al. (Sexual Medicine, 2021) describen priapismos isquémicos, uno de los cuales requirió descompresión quirúrgica.
El problema de fondo: la calidad. La revisión de 2017 insiste en las incertidumbres de preparación y dosificación de los productos vendidos fuera de todo marco, aerosoles nasales incluidos. Para el investigador, la única respuesta es la trazabilidad: identidad confirmada por espectrometría de masas, pureza por HPLC, certificado de análisis por lote. Son los criterios que debe exigir a cualquier proveedor, incluido el nuestro.
Situación regulatoria en Europa y en otros países
No hay ningún medicamento a base de MT-II autorizado, ni en la Unión Europea ni en ningún otro lugar. Solo su pariente, la afamelanotida (Scenesse), cuenta con una autorización europea, y únicamente para la protoporfiria eritropoyética.
- Reino Unido (MHRA): ya en 2008-2009, la agencia advirtió contra el melanotan, «no probado en cuanto a seguridad, calidad ni eficacia», y recordó a 18 empresas que su venta era ilegal.
- Irlanda (HPRA): en agosto de 2023, la agencia recordó que el Melanotan 2 no está autorizado por ninguna autoridad sanitaria. Enumeró como riesgos la aparición de lunares nuevos, el oscurecimiento de lunares y pecas, problemas de visión, temblores, ictus y reacción alérgica grave. Precisa además que no es un producto cosmético: un producto inyectado, inhalado o absorbido bajo la lengua no puede serlo.
- Australia (TGA): allí el MT-II es un medicamento de prescripción. Ningún producto figura en el registro australiano, y la agencia alerta con regularidad contra los aerosoles e inyectables vendidos por internet, citando el riesgo de cánceres de piel graves.
- Francia: no existe autorización de comercialización para el MT-II; la definición europea de cosmético, invocada por la HPRA, excluye también su venta como cosmético bronceador.
El MT-II sigue siendo un agonista de referencia en la investigación del sistema melanocortina (ingesta, gasto energético, función sexual en animales). Solo en ese marco se ofrece como producto de investigación (RUO).
Preguntas frecuentes sobre el Melanotan 2
¿Qué diferencia hay entre el Melanotan 1 y el Melanotan 2?
El Melanotan 1 (afamelanotida) es lineal, de 13 aminoácidos, y actúa sobre todo en el MC1R. Se convirtió en un medicamento autorizado, Scenesse. El Melanotan 2 es cíclico, de 7 residuos, más potente y no selectivo. Actúa también sobre los receptores centrales MC3R y MC4R, de ahí sus efectos sobre el apetito, las náuseas y la función sexual. Nunca ha sido autorizado.
¿El PT-141 y el Melanotan 2 son la misma molécula?
Casi. El PT-141 (bremelanotida) tiene la misma secuencia cíclica, pero su extremo C-terminal lleva un ácido libre en lugar de una amida. Se desarrolló por su efecto sobre el deseo sexual y se autorizó en Estados Unidos en 2019 (Vyleesi). Conserva capacidad de pigmentación, señalada en su ficha técnica.
¿Qué dosis de MT-II se han estudiado en humanos?
De 0,01 a 0,03 mg/kg al día (Dorr et al., 1996, que recomendaban 0,025 mg/kg, es decir 1,75 mg para 70 kg), y 0,025 mg/kg en inyección puntual en los estudios de Wessells (1998, 2000).
¿El bronceado obtenido protege del sol?
Ningún estudio ha medido una protección solar conferida por el MT-II. La fotoprotección demostrada de la afamelanotida se refiere a una enfermedad concreta, la protoporfiria eritropoyética, con un producto farmacéutico controlado. No es extrapolable al MT-II.
¿Está autorizado el Melanotan 2 en Europa?
No. Ningún medicamento a base de MT-II está autorizado en la Unión Europea, y no puede venderse como cosmético. Se comercializa como reactivo de investigación, no destinado al uso humano.
Conclusión
El Melanotan 2 es un éxito de la química peptídica: un anillo de siete residuos, 90 veces más potente que la hormona natural, que abrió el estudio farmacológico de los receptores MC3R y MC4R. Su falta de selectividad lo convierte en una excelente herramienta de laboratorio, y explica por qué nunca llegó a ser un medicamento. Sus dos parientes, la afamelanotida y la bremelanotida, siguieron la vía regulatoria. El MT-II sigue siendo un reactivo de investigación, y las advertencias de las agencias y los casos publicados recuerdan por qué debe seguir siéndolo.
Pida su Melanotan 2 10 mg: vial liofilizado, stock en Francia, enviado desde Francia. Para sus protocolos comparativos, el PT-141 10 mg y el Melanotan 1 10 mg también están disponibles.
