AOD-9604 : guide complet du fragment hGH 177-191 en recherche
L'AOD-9604 (Anti-Obesity Drug 9604) est un peptide synthétique de 16 acides aminés qui reproduit l'extrémité C-terminale de l'hormone de croissance humaine (hGH, résidus 177-191), précédée d'une tyrosine. Issu des travaux de l'équipe de Frank Ng au département de biochimie de l'université Monash (Melbourne, Australie), puis développé par Metabolic Pharmaceuticals, il a été conçu pour isoler l'effet de la hGH sur les graisses sans son effet sur la croissance, la glycémie ni l'IGF-1. Les études animales ont tenu cette promesse. Chez l'humain, le programme clinique s'est arrêté le 21 février 2007, quand l'essai de phase 2b OPTIONS (536 participants) n'a pas montré de perte de poids significative face au placebo.
Ce guide fait le point, source par source, sur ce que l'on sait réellement de l'AOD-9604 : sa structure, son mécanisme lipolytique indépendant de l'axe IGF-1, ses six essais cliniques et leurs résultats chiffrés (y compris l'échec), les travaux sur le cartilage et l'arthrose, son statut GRAS et sa position auprès de la FDA, la différence avec le « HGH Frag 176-191 » et avec les agonistes GLP-1, puis le protocole de reconstitution et de conservation. Le peptide est destiné exclusivement à la recherche in vitro et in vivo (RUO).
Identité moléculaire et pharmacochimie
L'AOD-9604 est un hexadécapeptide de séquence Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe (code à une lettre : YLRIVQCRSVEGSCGF). Sa formule brute est C78H123N23O23S2, sa masse molaire d'environ 1 815 g/mol et son numéro CAS 221231-10-3. Les deux cystéines (positions 7 et 14 du peptide, 182 et 189 dans la numérotation de la hGH) forment un pont disulfure qui referme la molécule en boucle, comme dans l'hormone entière.
Deux numérotations circulent pour la même chaîne. La littérature d'origine parle de « Tyr-hGH 177-191 » : les quinze derniers résidus de l'hormone, auxquels on ajoute une tyrosine en tête. Le commerce parle souvent de « fragment 176-191 », parce que la position 176 de la hGH native est une phénylalanine et que l'AOD-9604 y place une tyrosine. Les deux descriptions aboutissent à la même séquence de 16 acides aminés.
En dehors de cette tyrosine, la molécule reste celle de la nature : ni acylation ni acide aminé non naturel. C'est ce qui explique sa demi-vie plasmatique très courte (voir plus bas). Le peptide est vendu sous forme d'acétate ou de base libre, deux formes que la FDA a évaluées ensemble en 2024.
Origine : de l'université Monash au programme Metabolic
L'idée de départ est simple. L'hormone de croissance fait fondre les graisses, mais à forte dose elle provoque une résistance à l'insuline, une hyperglycémie et une croissance tissulaire indésirable. L'équipe de Frank Ng a cherché quelle partie de la molécule portait l'effet sur les graisses.
- 1993 : Wu et Ng (Biochemistry and Molecular Biology International) montrent que le peptide synthétique hGH 177-191 reproduit l'activité antilipogénique de l'hormone entière sur le tissu adipeux de rat.
- 1994 : Natera, Jiang et Ng rapportent qu'un traitement chronique de souris obèses ob/ob par hGH 177-191 réduit la prise de poids cumulée et la masse adipeuse.
- 2000 : Ng et al. (Hormone Research) testent l'analogue modifié, désormais nommé AOD9604, chez le rat Zucker obèse. Par voie orale, à 500 µg/kg/j pendant 19 jours, il réduit la prise de poids de plus de moitié, augmente l'activité lipolytique du tissu adipeux et, contrairement à la hGH, ne dégrade pas la sensibilité à l'insuline mesurée par clamp euglycémique.
- 2001 : deux études de Heffernan et al. (Endocrinology et International Journal of Obesity) chez la souris ob/ob confirment une hausse de l'oxydation des graisses, du glycérol plasmatique et une baisse des tissus adipeux, sans effet sur la glycémie ni l'insuline.
Metabolic Pharmaceuticals, société de biotechnologie de Melbourne, a breveté la molécule à la fin des années 1990 et l'a menée en clinique de 2001 à 2007.
Mécanisme d'action : la lipolyse sans l'axe IGF-1
Ce qui distingue l'AOD-9604 de l'hormone de croissance tient à ce qu'il ne se lie pas au récepteur de la GH. Heffernan et al. (2001) l'ont montré sur des cellules Ba/F3 exprimant ce récepteur : entre 0,1 pM et 10 nM, la hGH déplace la hGH marquée de son récepteur, l'AOD-9604 non. Entre 0,1 pM et 0,1 mM, la hGH fait proliférer ces cellules, l'AOD-9604 non. Sans activation du récepteur GH, pas de signal JAK2/STAT5 vers le foie, donc pas de hausse de l'IGF-1 attendue. Les essais humains l'ont confirmé : aucune variation significative de l'IGF-1 sérique dans les six études (Stier et al., 2013).
Côté effet, les études chez le rongeur décrivent trois actions convergentes sur le tissu adipeux :
- Freinage de la lipogenèse : moins de synthèse de nouveaux triglycérides dans l'adipocyte (Wu et Ng, 1993).
- Stimulation de la lipolyse : hausse du glycérol plasmatique, marqueur de la dégradation des triglycérides (Heffernan et al., 2001).
- Hausse de l'oxydation des graisses mesurée par calorimétrie indirecte, sans baisse de la prise alimentaire (Heffernan et al., 2001).
Le rôle du récepteur β3-adrénergique, principal récepteur lipolytique de l'adipocyte de rongeur, reste nuancé. Chez la souris obèse, l'AOD-9604 ramène l'expression de l'ARN du récepteur β3, effondrée, au niveau de la souris mince. Chez la souris dépourvue de ce récepteur (knock-out), le traitement de 14 jours ne produit plus ni perte de poids ni hausse de la lipolyse, mais une injection aiguë augmente encore la dépense énergétique et l'oxydation des graisses. Les auteurs concluent que l'effet ne passe pas directement par le récepteur β3, même si la hausse de son expression peut y contribuer. La FDA, dans son évaluation de novembre 2024, résume : la cible moléculaire de l'AOD-9604 reste inconnue.
Pharmacocinétique
Aucune donnée pharmacocinétique humaine n'a été publiée. Les données animales viennent de la revue de Moré et Kenley (Journal of Endocrinology and Metabolism, 2014) :
- chez le porc, après un bolus intraveineux de 400 µg/kg, la demi-vie est d'environ 3 minutes ;
- in vitro, dans le plasma, la demi-vie est d'environ 4 minutes ;
- chez le rat, la disponibilité orale est estimée à environ 40 %. Chez le porc, le calcul donne une valeur supérieure à 100 %, que les auteurs attribuent à une erreur expérimentale, et que la FDA juge non exploitable.
Cette demi-vie de quelques minutes contraste avec les peptides métaboliques récents, acylés pour durer une semaine. Elle explique pourquoi les protocoles décrits sont quotidiens, et pourquoi Metabolic a misé sur la voie orale pour ses essais de phase 2b.
Programme clinique : six essais de 2001 à 2007
Metabolic Pharmaceuticals a financé six essais randomisés, en double aveugle, contre placebo, qui totalisent environ 900 participants. Leurs données de sécurité ont été regroupées par Stier, Vos et Kenley (Journal of Endocrinology and Metabolism, 2013), des auteurs salariés ou consultants de la société.
| Essai | Phase | Participants | Voie et doses | Durée |
|---|---|---|---|---|
| METAOD001 | I | 15 hommes en bonne santé | IV, 25 à 400 µg/kg, doses uniques | Doses uniques, 7 j d'intervalle |
| METAOD002 | IIa | 23 hommes obèses (IMC ≥ 35) | IV, 25, 50, 100 µg/kg | Doses uniques, 7 j d'intervalle |
| METAOD003 | IIa | 17 hommes obèses | Oral, 9, 27, 54 mg | Doses uniques, 2 sem. d'intervalle |
| METAOD004 | IIa | 36 hommes obèses | Oral, 9, 27 ou 54 mg/j | 7 jours |
| METAOD005 | IIb | 300 adultes obèses | Oral, 1, 5, 10, 20 ou 30 mg/j | 12 semaines |
| METAOD006 (OPTIONS) | IIb | 536 inclus, 502 randomisés | Oral, 0,25, 0,5 ou 1 mg/j | 24 semaines |
L'essai de 12 semaines : un signal modeste
L'essai METAOD005 (300 adultes obèses, cinq hôpitaux australiens) a été présenté en résumé de congrès par Herd et al. dans Obesity Research en 2005, sans publication complète. Toutes les doses ont fait mieux que le placebo, sans relation dose-effet : la plus faible a donné le meilleur résultat. La perte moyenne était de 0,22 kg par semaine sous 1 mg/j contre 0,07 kg par semaine sous placebo, soit de l'ordre de 2,6 kg contre 0,8 kg sur 12 semaines. Le tour de taille baissait de façon significative à toutes les doses. La FDA souligne en 2024 que ces écarts sont faibles et que le résumé ne donne pas assez de détails pour les interpréter.
L'essai OPTIONS : l'échec de 2007
Puisque 1 mg avait été la meilleure dose, Metabolic a lancé l'essai OPTIONS à 0,25, 0,5 et 1 mg/j, sur 24 semaines, avec un programme diététique et sportif encadré, dans des conditions proches d'une phase 3. Le critère principal était une perte de poids significative à 12 semaines pour au moins une dose ; l'essai était dimensionné pour détecter un écart de 1,8 kg avec le placebo.
Le 21 février 2007, la société a annoncé à la Bourse australienne que les résultats « ne soutiennent pas la viabilité commerciale » du produit dans l'obésité et que ce développement était arrêté. Après prise en compte du régime et de l'exercice, la perte de poids liée au peptide était inférieure à 1 kg dans tous les groupes, à 12 comme à 24 semaines, trop peu pour atteindre la significativité statistique. La société évoquait un sous-groupe répondeur et l'hypothèse d'un effet masqué par la forte perte de poids du groupe placebo, mais concluait que la population globale ne répondait pas de façon constante. Les résultats détaillés n'ont jamais été publiés dans une revue.
C'est le point à retenir : chez l'animal, l'AOD-9604 réduit nettement la masse grasse. Chez l'humain obèse, dans le seul grand essai contrôlé, l'effet sur le poids ne se distingue pas du placebo.
Sécurité : ce que montrent les données
Sur le plan de la tolérance, le bilan publié est favorable. Stier et al. (2013) rapportent sur les six essais :
- aucune variation de l'IGF-1 sérique (dans OPTIONS : +1,76 nmol/l à 12 semaines et +1,24 nmol/l à 24 semaines, sans différence avec le placebo, p = 0,51 et 0,76) ;
- aucune dégradation de la tolérance au glucose à l'hyperglycémie provoquée orale, à l'inverse de la hGH ;
- aucun anticorps anti-AOD-9604 détecté chez les participants testés ;
- un profil d'effets indésirables comparable au placebo (78,7 % de participants avec au moins un événement dans OPTIONS, tous groupes confondus). Les céphalées dominaient dans les petits essais ; un cas de sensation d'oppression thoracique et des cas d'euphorie légère ont été jugés possiblement liés au produit par voie intraveineuse.
Les données toxicologiques animales (Moré et Kenley, 2014) ne montrent pas de toxicité majeure : doses sans effet indésirable observé d'au moins 100 mg/kg/j chez le rat sur 6 mois et jusqu'à 50 mg/kg/j chez le singe sur 9 mois. La FDA en fait une lecture plus prudente : variations de l'ostéocalcine chez le rat, légère vacuolisation hépatique chez le singe, tests de génotoxicité jugés équivoques. Elle relève surtout qu'aucune donnée n'existe chez l'humain pour la voie sous-cutanée, la plus utilisée aujourd'hui, et qu'un peptide de 16 acides aminés reste potentiellement immunogène si les impuretés ou les agrégats ne sont pas contrôlés.
Cartilage, arthrose et os
Après l'arrêt dans l'obésité, Metabolic a réorienté la molécule vers l'os et le cartilage. Son communiqué de février 2007 mentionnait un programme sur l'ostéoporose, fondé sur des études animales.
La publication de référence sur le cartilage est celle de Kwon et Park (Annals of Clinical and Laboratory Science, 2015). Chez le lapin, une arthrose du genou a été induite par injection de collagénase. Les injections intra-articulaires d'AOD-9604, d'acide hyaluronique, ou des deux, ont amélioré les scores macroscopiques et histologiques du cartilage par rapport au sérum physiologique et raccourci la période de boiterie. L'association des deux était plus efficace que chacun seul.
Ces résultats restent préliminaires : un modèle chimique d'arthrose, une seule espèce, un suivi court, et aucun essai humain publié. La FDA, saisie en 2024 d'une demande couvrant aussi l'arthrose et l'ostéoporose, n'a pas évalué ces deux usages faute d'études cliniques. Le cartilage est aujourd'hui l'un des axes de recherche les plus actifs sur l'AOD-9604, mais les données humaines restent à produire.
AOD-9604 ou « HGH Frag 176-191 » : quelle différence ?
La question revient souvent, et la réponse est surtout une affaire de nom. Le fragment 177-191 étudié par Wu et Ng en 1993 n'avait pas de tyrosine en tête. L'AOD-9604 est cette même chaîne précédée d'une tyrosine. Dans le commerce, l'appellation « HGH Frag 176-191 » désigne le plus souvent un peptide de séquence YLRIVQCRSVEGSCGF, c'est-à-dire la séquence de l'AOD-9604.
En pratique, deux flacons étiquetés différemment peuvent contenir la même molécule, et toutes les données humaines publiées portent sur l'AOD-9604 tel que défini par Metabolic. Pour savoir ce que contient un flacon, il faut regarder la séquence et la masse moléculaire vérifiées par spectrométrie de masse sur le certificat d'analyse, pas le nom commercial.
AOD-9604 face aux agonistes GLP-1
La comparaison avec les agonistes du GLP-1 est inévitable, puisque les deux familles visent le poids. Leurs mécanismes et leurs données n'ont pourtant rien à voir. Pour le panorama complet de cette classe, voir notre article sur les GLP-1 en recherche métabolique : semaglutide, tirzepatide, retatrutide.
| Critère | AOD-9604 | Sémaglutide / tirzépatide |
|---|---|---|
| Cible | Inconnue ; agit sur l'adipocyte, sans le récepteur GH | Récepteurs GLP-1 (et GIP pour le tirzépatide) |
| Effet principal | Lipolyse et oxydation des graisses (animal) | Baisse de l'appétit, ralentissement de la vidange gastrique |
| Demi-vie | Quelques minutes (animal) | Environ une semaine |
| Grand essai humain | OPTIONS : moins de 1 kg d'écart avec le placebo à 24 semaines | STEP-1 : -14,9 % à 68 semaines (sémaglutide 2,4 mg) ; SURMOUNT-1 : -20,9 % à 72 semaines (tirzépatide 15 mg) |
| Statut | Aucune autorisation de médicament | Médicaments autorisés dans l'obésité |
L'intérêt de l'AOD-9604 pour la recherche se situe ailleurs : c'est un outil pour étudier la lipolyse séparément de l'axe GH/IGF-1, de la glycémie et de l'appétit. Les agonistes GLP-1 agissent sur la prise alimentaire ; l'AOD-9604, chez l'animal, agit sur le devenir des graisses stockées. Pour comparer les sécrétagogues qui, eux, passent par l'hormone de croissance, voir le guide sécrétagogues de GH : CJC-1295, ipamoréline, GHRP.
Dosages étudiés dans la littérature
Les doses ci-dessous sont celles des études publiées, avec leur voie d'administration. Aucune dose sous-cutanée n'a été évaluée dans un essai clinique publié.
| Étude | Modèle | Voie | Dose |
|---|---|---|---|
| Ng et al., 2000 | Rat Zucker obèse | Orale | 500 µg/kg/j, 19 jours |
| Heffernan et al., 2001 | Souris ob/ob | Intrapéritonéale ou mini-pompe | 250 µg/kg/j, 14 jours |
| METAOD001-002 | Homme | Intraveineuse | 25 à 400 µg/kg, dose unique |
| METAOD005 (Herd et al., 2005) | Homme obèse | Orale | 1 à 30 mg/j, 12 semaines ; meilleur résultat à 1 mg |
| OPTIONS (METAOD006) | Homme obèse | Orale | 0,25, 0,5 et 1 mg/j, 24 semaines |
| Expertise GRAS (2014) | Ingrédient alimentaire | Orale | Jusqu'à 1 mg par personne et par jour |
Protocole de reconstitution (usage recherche uniquement)
L'AOD-9604 est fourni lyophilisé. Il se reconstitue dans de l'eau bactériostatique (eau stérile à 0,9 % d'alcool benzylique), qui permet plusieurs prélèvements sur le même flacon. Le calcul est toujours le même : quantité de peptide divisée par volume d'eau = concentration. Sur une seringue à insuline U-100, 100 unités = 1 ml, donc 1 unité = 0,01 ml.
| Flacon | Eau ajoutée | Concentration | Contenu de 10 unités (0,1 ml) |
|---|---|---|---|
| AOD-9604 5 mg | 2 ml | 2,5 mg/ml | 250 µg |
| AOD-9604 5 mg | 1 ml | 5 mg/ml | 500 µg |
| AOD-9604 10 mg | 2 ml | 5 mg/ml | 500 µg |
| AOD-9604 10 mg | 4 ml | 2,5 mg/ml | 250 µg |
Exemple de calcul : pour prélever 300 µg dans un flacon de 5 mg repris dans 2 ml (2,5 mg/ml), on prélève 0,12 ml, soit 12 unités sur une seringue U-100. Les bonnes pratiques : laisser le flacon revenir à température ambiante, désinfecter le bouchon, injecter l'eau lentement le long de la paroi du flacon, puis faire tourner doucement sans secouer jusqu'à dissolution complète. Une solution trouble ou contenant des particules ne doit pas être utilisée.
Stabilité et conservation
Lyophilisé, l'AOD-9604 se conserve au sec, à l'abri de la lumière. La fiche de sécurité citée par la FDA indique 3 ans à -18 °C et 1 an entre 0 et 7 °C. Une fois reconstitué, il se garde au réfrigérateur entre 2 et 8 °C et s'utilise dans les semaines qui suivent, comme les autres peptides reconstitués en eau bactériostatique ; il ne faut pas le recongeler à répétition.
Le point de fragilité propre à la molécule est son pont disulfure : les agents réducteurs (DTT, bêta-mercaptoéthanol) l'ouvrent, et la FDA signale un risque d'agrégation. Pour le détail des règles de stockage, voir notre guide comment conserver des peptides lyophilisés.
Statut réglementaire : GRAS, FDA, dopage
GRAS. En 2012, un panel d'experts scientifiques mandaté par Metabolic a accordé à l'AOD-9604 un statut GRAS (Generally Recognized As Safe) conditionnel, devenu effectif en 2014 après publication des données de sécurité : usage comme ingrédient alimentaire ou complément jusqu'à 1 mg par personne et par jour. C'est une expertise indépendante commandée par l'entreprise, pas une autorisation de la FDA, et elle porte sur l'innocuité d'un ingrédient alimentaire, pas sur une efficacité.
FDA. En septembre 2023, la FDA a classé l'AOD-9604 dans sa « catégorie 2 » des substances proposées pour les préparations magistrales qui posent des problèmes de sécurité, notamment un risque d'immunogénicité. En septembre 2024, il en a été retiré pour une raison de procédure : les demandeurs avaient retiré leur dossier. La FDA l'a toutefois soumis à son comité consultatif sur les préparations magistrales le 4 décembre 2024, en recommandant de ne pas l'inscrire sur la liste des substances autorisées. Le comité a voté contre l'inscription à 12 voix contre 0. Aucun médicament à base d'AOD-9604 n'est autorisé, aux États-Unis comme en Europe.
Dopage. L'AOD-9604 figure sur la liste des interdictions de l'Agence mondiale antidopage (classe S2). En Australie, il a été inscrit au registre des substances réglementées parmi les produits d'amélioration de la performance.
Questions fréquentes sur l'AOD-9604
L'AOD-9604 fait-il perdre du poids ?
Chez le rongeur obèse, oui : prise de poids réduite, masse grasse en baisse, oxydation des graisses en hausse. Chez l'humain, l'essai de 12 semaines a montré un écart modeste (environ 2,6 kg contre 0,8 kg sous placebo à 1 mg/j), mais le grand essai OPTIONS de 24 semaines n'a pas confirmé d'effet significatif : moins de 1 kg d'écart avec le placebo. Le développement contre l'obésité a été arrêté en 2007 pour cette raison.
L'AOD-9604 augmente-t-il l'IGF-1 ?
Non, d'après les six essais cliniques regroupés par Stier et al. (2013) : aucune variation significative de l'IGF-1 sérique, y compris sur 24 semaines. C'est cohérent avec les données cellulaires : le peptide ne se lie pas au récepteur de la GH.
Quelle différence entre l'AOD-9604 et l'hormone de croissance ?
La hGH compte 191 acides aminés et agit sur tout l'organisme via son récepteur : croissance, IGF-1, glycémie, graisses. L'AOD-9604 n'en garde que l'extrémité de 16 acides aminés et, chez l'animal, conserve l'effet sur les graisses sans l'effet sur la glycémie ni sur la croissance.
Combien de temps se conserve l'AOD-9604 reconstitué ?
Au réfrigérateur (2 à 8 °C), dans de l'eau bactériostatique, quelques semaines, à l'abri de la lumière. Lyophilisé et congelé, plusieurs années.
L'AOD-9604 est-il approuvé par la FDA ?
Non. Le statut GRAS de 2014 vient d'un panel d'experts mandaté par l'entreprise et ne concerne que l'usage comme ingrédient alimentaire à 1 mg/j au plus. La FDA n'a autorisé aucun médicament à base d'AOD-9604 et son comité consultatif s'est prononcé contre son usage en préparation magistrale en décembre 2024.
Conclusion
L'AOD-9604 a une histoire claire. Une équipe de Monash a isolé la partie de l'hormone de croissance qui agit sur les graisses ; chez l'animal, ce fragment réduit la masse grasse sans toucher à la glycémie ni à l'IGF-1, et cette absence d'effet sur l'IGF-1 s'est confirmée chez l'humain. En revanche, la perte de poids n'a pas suivi : l'essai OPTIONS de 2007 n'a pas fait mieux que le placebo et le programme obésité s'est arrêté. Il reste un outil de recherche précis pour étudier la lipolyse indépendamment de l'axe GH/IGF-1, et une piste encore préclinique sur le cartilage.
AOD-9604 en stock en France, expédié depuis la France : choisissez le flacon de 5 mg ou passez au 10 mg pour vos protocoles de recherche.
