AOD-9604: guía completa del fragmento hGH 177-191 en investigación
El AOD-9604 (Anti-Obesity Drug 9604) es un péptido sintético de 16 aminoácidos que reproduce el extremo C-terminal de la hormona de crecimiento humana (hGH, residuos 177-191), precedido de una tirosina. Surgió del grupo de Frank Ng en el departamento de bioquímica de la Universidad Monash (Melbourne, Australia) y lo desarrolló Metabolic Pharmaceuticals con un objetivo: conservar el efecto de la hormona de crecimiento sobre la grasa y eliminar sus efectos sobre el crecimiento, la glucemia y el IGF-1. En animales lo consiguió. En humanos, el programa clínico se detuvo el 21 de febrero de 2007, cuando el ensayo de fase 2b OPTIONS (536 participantes) no mostró una pérdida de peso significativa frente al placebo.
Esta guía repasa, fuente por fuente, lo que realmente se sabe del AOD-9604: su estructura, su mecanismo lipolítico independiente del eje IGF-1, sus seis ensayos clínicos y sus cifras (incluido el fracaso), los trabajos sobre cartílago y artrosis, su estatus GRAS y su situación ante la FDA, la diferencia con el «HGH Frag 176-191» y con los agonistas GLP-1, y por último la reconstitución, el cálculo de dosis y la conservación. El péptido se destina exclusivamente a la investigación in vitro e in vivo (RUO).
Identidad molecular y química
El AOD-9604 es un hexadecapéptido de secuencia Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe (código de una letra: YLRIVQCRSVEGSCGF). Su fórmula molecular es C78H123N23O23S2, su masa molar de aproximadamente 1815 g/mol y su número CAS 221231-10-3. Las dos cisteínas (posiciones 7 y 14 del péptido, 182 y 189 en la numeración de la hGH) forman un puente disulfuro que cierra la molécula en un bucle, como en la hormona completa.
Circulan dos numeraciones para la misma cadena. La literatura original habla de «Tyr-hGH 177-191»: los quince últimos residuos de la hormona con una tirosina añadida al inicio. El comercio suele hablar de «fragmento 176-191», porque la posición 176 de la hGH nativa es una fenilalanina y el AOD-9604 coloca allí una tirosina. Ambas descripciones llevan a la misma secuencia de 16 aminoácidos.
Aparte de esa tirosina, la molécula es la natural: sin acilación ni aminoácidos no naturales. Eso explica su vida media plasmática muy corta (véase más abajo). Se comercializa como acetato o como base libre, dos formas que la FDA evaluó conjuntamente en 2024.
Origen: de la Universidad Monash al programa de Metabolic
La idea de partida era sencilla. La hormona de crecimiento quema grasa, pero a dosis altas provoca resistencia a la insulina, hiperglucemia y crecimiento tisular no deseado. El equipo de Frank Ng buscó qué parte de la molécula portaba el efecto sobre la grasa.
- 1993: Wu y Ng (Biochemistry and Molecular Biology International) muestran que el péptido sintético hGH 177-191 reproduce la actividad antilipogénica de la hormona completa en tejido adiposo de rata.
- 1994: Natera, Jiang y Ng informan de que un tratamiento crónico de ratones obesos ob/ob con hGH 177-191 reduce el aumento de peso acumulado y la masa grasa.
- 2000: Ng et al. (Hormone Research) prueban el análogo modificado, ya llamado AOD9604, en ratas Zucker obesas. Por vía oral, a 500 µg/kg/día durante 19 días, reduce el aumento de peso en más de la mitad, eleva la actividad lipolítica del tejido adiposo y, a diferencia de la hGH, no empeora la sensibilidad a la insulina medida por clamp euglucémico.
- 2001: dos estudios de Heffernan et al. (Endocrinology e International Journal of Obesity) en ratones ob/ob confirman más oxidación de grasas, más glicerol plasmático y menos tejido adiposo, sin efecto sobre la glucemia ni la insulina.
Metabolic Pharmaceuticals, biotecnológica de Melbourne, patentó la molécula a finales de los años noventa y la llevó a la clínica entre 2001 y 2007.
Mecanismo de acción: lipólisis sin el eje IGF-1
Lo que distingue al AOD-9604 de la hormona de crecimiento es que no se une al receptor de la GH. Heffernan et al. (2001) lo demostraron en células Ba/F3 que expresan ese receptor: entre 0,1 pM y 10 nM, la hGH desplaza a la hGH marcada de su receptor y el AOD-9604 no. Entre 0,1 pM y 0,1 mM, la hGH hace proliferar esas células y el AOD-9604 no. Sin activación del receptor de GH no hay señal JAK2/STAT5 hacia el hígado, de modo que no cabe esperar un aumento del IGF-1. Los ensayos en humanos lo confirmaron: ninguna variación significativa del IGF-1 sérico en los seis estudios (Stier et al., 2013).
En cuanto al efecto, los estudios en roedores describen tres acciones convergentes sobre el tejido adiposo:
- Freno de la lipogénesis: el adipocito sintetiza menos triglicéridos nuevos (Wu y Ng, 1993).
- Estímulo de la lipólisis: aumento del glicerol plasmático, marcador de la degradación de triglicéridos (Heffernan et al., 2001).
- Más oxidación de grasas, medida por calorimetría indirecta, sin reducción de la ingesta (Heffernan et al., 2001).
El papel del receptor β3-adrenérgico, principal receptor lipolítico del adipocito de roedor, tiene matices. En el ratón obeso, el AOD-9604 devuelve la expresión del ARN del receptor β3, muy reducida, al nivel del ratón delgado. En ratones sin ese receptor (knock-out), 14 días de tratamiento ya no producen pérdida de peso ni más lipólisis, pero una dosis aguda sigue aumentando el gasto energético y la oxidación de grasas. Los autores concluyen que el efecto no pasa directamente por el receptor β3, aunque el aumento de su expresión pueda contribuir. La FDA, en su evaluación de noviembre de 2024, lo resume así: la diana molecular del AOD-9604 sigue siendo desconocida.
Farmacocinética
No se han publicado datos farmacocinéticos en humanos. Los datos animales proceden de la revisión de Moré y Kenley (Journal of Endocrinology and Metabolism, 2014):
- en el cerdo, tras un bolo intravenoso de 400 µg/kg, la vida media es de unos 3 minutos;
- in vitro, en plasma, la vida media es de unos 4 minutos;
- en la rata, la disponibilidad oral se estima en torno al 40 %. En el cerdo el cálculo da más del 100 %, lo que los autores atribuyen a un error experimental y la FDA considera inutilizable.
Una vida media de pocos minutos contrasta con los péptidos metabólicos actuales, acilados para durar una semana. Explica por qué los protocolos descritos son diarios y por qué Metabolic apostó por la vía oral en sus ensayos de fase 2b.
Programa clínico: seis ensayos entre 2001 y 2007
Metabolic Pharmaceuticals financió seis ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, con unos 900 participantes en total. Sus datos de seguridad fueron agrupados por Stier, Vos y Kenley (Journal of Endocrinology and Metabolism, 2013), autores empleados o consultores de la empresa.
| Ensayo | Fase | Participantes | Vía y dosis | Duración |
|---|---|---|---|---|
| METAOD001 | I | 15 hombres sanos | IV, 25 a 400 µg/kg, dosis únicas | Dosis únicas, 7 días de intervalo |
| METAOD002 | IIa | 23 hombres obesos (IMC ≥ 35) | IV, 25, 50, 100 µg/kg | Dosis únicas, 7 días de intervalo |
| METAOD003 | IIa | 17 hombres obesos | Oral, 9, 27, 54 mg | Dosis únicas, 2 semanas de intervalo |
| METAOD004 | IIa | 36 hombres obesos | Oral, 9, 27 o 54 mg/día | 7 días |
| METAOD005 | IIb | 300 adultos obesos | Oral, 1, 5, 10, 20 o 30 mg/día | 12 semanas |
| METAOD006 (OPTIONS) | IIb | 536 incluidos, 502 aleatorizados | Oral, 0,25, 0,5 o 1 mg/día | 24 semanas |
El ensayo de 12 semanas: una señal modesta
El ensayo METAOD005 (300 adultos obesos, cinco hospitales australianos) se presentó como resumen de congreso por Herd et al. en Obesity Research en 2005, sin publicación completa. Todas las dosis superaron al placebo, sin relación dosis-respuesta: la más baja obtuvo el mejor resultado. La pérdida media fue de 0,22 kg por semana con 1 mg/día frente a 0,07 kg por semana con placebo, es decir, del orden de 2,6 kg frente a 0,8 kg en 12 semanas. El perímetro de cintura bajó de forma significativa con todas las dosis. La FDA señaló en 2024 que las diferencias eran pequeñas y que el resumen no ofrecía detalles suficientes para interpretarlas.
El ensayo OPTIONS: el fracaso de 2007
Como 1 mg había sido la mejor dosis, Metabolic lanzó OPTIONS con 0,25, 0,5 y 1 mg/día durante 24 semanas, con un programa supervisado de dieta y ejercicio, en condiciones cercanas a una fase 3. La variable principal era una pérdida de peso significativa a las 12 semanas con al menos una dosis; el ensayo estaba dimensionado para detectar una diferencia de 1,8 kg con el placebo.
El 21 de febrero de 2007, la empresa comunicó a la Bolsa australiana que los resultados «no respaldan la viabilidad comercial» del fármaco en obesidad y que se daba por terminado ese desarrollo. Descontado el efecto de la dieta y el ejercicio, la pérdida de peso atribuible al péptido fue inferior a 1 kg en todos los grupos, a las 12 y a las 24 semanas, demasiado poco para alcanzar significación estadística. La empresa mencionaba un subgrupo respondedor y la hipótesis de un efecto enmascarado por la gran pérdida de peso del grupo placebo, pero reconocía que la población global no respondió de forma constante. Los resultados detallados nunca se publicaron en una revista.
Es el punto clave: en animales, el AOD-9604 reduce claramente la masa grasa. En humanos obesos, en el único gran ensayo controlado, su efecto sobre el peso no se distinguió del placebo.
Seguridad y efectos secundarios: lo que muestran los datos
En cuanto a tolerancia, el balance publicado es favorable. Stier et al. (2013) informan en los seis ensayos:
- ninguna variación del IGF-1 sérico (en OPTIONS: +1,76 nmol/l a las 12 semanas y +1,24 nmol/l a las 24, sin diferencia con el placebo, p = 0,51 y 0,76);
- ningún empeoramiento de la tolerancia a la glucosa en la sobrecarga oral, a diferencia de la hGH;
- ningún anticuerpo anti-AOD-9604 en los participantes analizados;
- un perfil de efectos adversos similar al placebo (78,7 % de los participantes de OPTIONS con al menos un evento, en todos los grupos). Las cefaleas predominaron en los ensayos pequeños; un caso de opresión torácica y algunos casos de euforia leve se consideraron posiblemente relacionados con el producto por vía intravenosa.
La toxicología animal (Moré y Kenley, 2014) no muestra toxicidad importante: niveles sin efecto adverso observado de al menos 100 mg/kg/día en rata durante 6 meses y hasta 50 mg/kg/día en mono durante 9 meses. La FDA hace una lectura más prudente: variaciones de la osteocalcina en la rata, ligera vacuolización hepática en el mono y pruebas de genotoxicidad que califica de equívocas. Sobre todo, subraya que no existe ningún dato en humanos por vía subcutánea, la más utilizada hoy, y que un péptido de 16 aminoácidos puede ser inmunógeno si no se controlan las impurezas o los agregados.
Cartílago, artrosis y hueso
Tras el cierre del programa de obesidad, Metabolic reorientó la molécula hacia el hueso y el cartílago. Su comunicado de febrero de 2007 mencionaba un programa sobre osteoporosis basado en estudios animales.
La publicación de referencia sobre cartílago es la de Kwon y Park (Annals of Clinical and Laboratory Science, 2015). En conejos se indujo artrosis de rodilla mediante inyección de colagenasa. Las inyecciones intraarticulares de AOD-9604, de ácido hialurónico o de ambos mejoraron las puntuaciones macroscópicas e histológicas del cartílago frente al suero fisiológico y acortaron el periodo de cojera. La combinación fue más eficaz que cada uno por separado.
Son resultados preliminares: un modelo químico de artrosis, una sola especie, seguimiento corto y ningún ensayo en humanos publicado. La FDA, que en 2024 recibió una solicitud que incluía también artrosis y osteoporosis, no evaluó esos usos por falta de estudios clínicos. El cartílago es hoy uno de los ejes de investigación más activos sobre el AOD-9604, pero los datos en humanos están por producir.
AOD-9604 o «HGH Frag 176-191»: ¿qué diferencia hay?
La pregunta es frecuente y la respuesta es sobre todo de nomenclatura. El fragmento 177-191 que estudiaron Wu y Ng en 1993 no tenía tirosina al inicio. El AOD-9604 es esa misma cadena precedida de una tirosina. En el comercio, «HGH Frag 176-191» designa casi siempre un péptido de secuencia YLRIVQCRSVEGSCGF, es decir, la secuencia del AOD-9604.
En la práctica, dos viales con etiquetas distintas pueden contener la misma molécula, y todos los datos publicados en humanos se refieren al AOD-9604 tal como lo definió Metabolic. Para saber qué contiene un vial hay que mirar la secuencia y la masa molecular verificadas por espectrometría de masas en el certificado de análisis, no el nombre comercial.
AOD-9604 frente a los agonistas GLP-1
La comparación con los agonistas GLP-1 es inevitable, ya que ambas familias apuntan al peso. Sin embargo, sus mecanismos y sus datos no tienen nada que ver. Para el panorama completo de esa clase, consulte nuestro artículo sobre los GLP-1 en investigación metabólica: semaglutida, tirzepatida, retatrutida.
| Criterio | AOD-9604 | Semaglutida / tirzepatida |
|---|---|---|
| Diana | Desconocida; actúa sobre el adipocito, sin el receptor de GH | Receptores GLP-1 (y GIP en la tirzepatida) |
| Efecto principal | Lipólisis y oxidación de grasas (datos animales) | Menos apetito, vaciado gástrico más lento |
| Vida media | Pocos minutos (datos animales) | Alrededor de una semana |
| Gran ensayo en humanos | OPTIONS: menos de 1 kg de diferencia con el placebo a las 24 semanas | STEP-1: -14,9 % a las 68 semanas (semaglutida 2,4 mg); SURMOUNT-1: -20,9 % a las 72 semanas (tirzepatida 15 mg) |
| Estatus | Ningún medicamento autorizado | Medicamentos autorizados en obesidad |
El interés del AOD-9604 para la investigación está en otra parte: es una herramienta para estudiar la lipólisis por separado del eje GH/IGF-1, de la glucemia y del apetito. Los agonistas GLP-1 actúan sobre la ingesta; el AOD-9604, en animales, actúa sobre el destino de la grasa almacenada. Para compararlo con los secretagogos que sí pasan por la hormona de crecimiento, consulte la guía secretagogos de GH: CJC-1295, ipamorelina, GHRP.
Dosis estudiadas en la literatura
Las dosis siguientes son las de los estudios publicados, con su vía de administración. Ninguna dosis subcutánea se ha evaluado en un ensayo clínico publicado.
| Estudio | Modelo | Vía | Dosis |
|---|---|---|---|
| Ng et al., 2000 | Rata Zucker obesa | Oral | 500 µg/kg/día, 19 días |
| Heffernan et al., 2001 | Ratón ob/ob | Intraperitoneal o minibomba | 250 µg/kg/día, 14 días |
| METAOD001-002 | Humano | Intravenosa | 25 a 400 µg/kg, dosis única |
| METAOD005 (Herd et al., 2005) | Humano obeso | Oral | 1 a 30 mg/día, 12 semanas; mejor resultado con 1 mg |
| OPTIONS (METAOD006) | Humano obeso | Oral | 0,25, 0,5 y 1 mg/día, 24 semanas |
| Panel GRAS (2014) | Ingrediente alimentario | Oral | Hasta 1 mg por persona y día |
Protocolo de reconstitución (solo para investigación)
El AOD-9604 se suministra liofilizado. Se reconstituye en agua bacteriostática (agua estéril con un 0,9 % de alcohol bencílico), que permite varias extracciones del mismo vial. El cálculo es siempre el mismo: cantidad de péptido dividida por volumen de agua = concentración. En una jeringa de insulina U-100, 100 unidades = 1 ml, así que 1 unidad = 0,01 ml.
| Vial | Agua añadida | Concentración | Contenido de 10 unidades (0,1 ml) |
|---|---|---|---|
| AOD-9604 5 mg | 2 ml | 2,5 mg/ml | 250 µg |
| AOD-9604 5 mg | 1 ml | 5 mg/ml | 500 µg |
| AOD-9604 10 mg | 2 ml | 5 mg/ml | 500 µg |
| AOD-9604 10 mg | 4 ml | 2,5 mg/ml | 250 µg |
Ejemplo de cálculo: para extraer 300 µg de un vial de 5 mg reconstituido con 2 ml (2,5 mg/ml), se extraen 0,12 ml, es decir, 12 unidades en una jeringa U-100. Buenas prácticas: dejar que el vial alcance la temperatura ambiente, desinfectar el tapón, inyectar el agua despacio por la pared interior del vial y girar suavemente, sin agitar, hasta la disolución completa. No debe utilizarse una solución turbia o con partículas.
Estabilidad y conservación
Liofilizado, el AOD-9604 se conserva en lugar seco y protegido de la luz. La ficha de seguridad citada por la FDA indica 3 años a -18 °C y 1 año entre 0 y 7 °C. Una vez reconstituido, se guarda en el frigorífico entre 2 y 8 °C y se utiliza en las semanas siguientes, como los demás péptidos reconstituidos en agua bacteriostática; conviene evitar los ciclos repetidos de congelación y descongelación.
El punto débil propio de la molécula es su puente disulfuro: los agentes reductores (DTT, beta-mercaptoetanol) lo abren, y la FDA advierte de un riesgo de agregación. Para las reglas de almacenamiento en detalle, consulte nuestra guía cómo conservar péptidos liofilizados.
Estatus regulatorio: GRAS, FDA, dopaje
GRAS. En 2012, un panel de expertos científicos encargado por Metabolic otorgó al AOD-9604 un estatus GRAS (Generally Recognized As Safe) condicional, efectivo en 2014 tras la publicación de los datos de seguridad: uso como ingrediente alimentario o de complementos hasta 1 mg por persona y día. Es una evaluación independiente encargada por la empresa, no una autorización de la FDA, y se refiere a la inocuidad de un ingrediente alimentario, no a ninguna eficacia.
FDA. En septiembre de 2023, la FDA incluyó el AOD-9604 en la «categoría 2» de sustancias propuestas para formulación magistral que plantean riesgos de seguridad significativos, entre ellos la inmunogenicidad. En septiembre de 2024 salió de esa categoría por un motivo de procedimiento: los solicitantes habían retirado sus nominaciones. Aun así, la FDA lo llevó a su comité asesor de formulación magistral el 4 de diciembre de 2024, proponiendo no incluirlo en la lista de sustancias autorizadas. El comité votó en contra de su inclusión por 12 votos a 0. No hay ningún medicamento de AOD-9604 autorizado, ni en Estados Unidos ni en Europa.
Dopaje. El AOD-9604 figura en la lista de prohibiciones de la Agencia Mundial Antidopaje (clase S2). En Australia se incorporó al estándar de venenos entre los productos para mejorar el rendimiento y la imagen.
Preguntas frecuentes sobre el AOD-9604
¿El AOD-9604 hace perder peso?
En roedores obesos, sí: menos aumento de peso, menos masa grasa, más oxidación de grasas. En humanos, el ensayo de 12 semanas mostró una diferencia modesta (unos 2,6 kg frente a 0,8 kg con placebo a 1 mg/día), pero el gran ensayo OPTIONS de 24 semanas no confirmó un efecto significativo: menos de 1 kg de diferencia con el placebo. Por ese motivo se detuvo el desarrollo contra la obesidad en 2007.
¿El AOD-9604 aumenta el IGF-1?
No, según los seis ensayos clínicos agrupados por Stier et al. (2013): ninguna variación significativa del IGF-1 sérico, tampoco a las 24 semanas. Es coherente con los datos celulares: el péptido no se une al receptor de la GH.
¿Qué diferencia hay entre el AOD-9604 y la hormona de crecimiento?
La hGH tiene 191 aminoácidos y actúa en todo el organismo a través de su receptor: crecimiento, IGF-1, glucemia, grasa. El AOD-9604 conserva solo el extremo de 16 aminoácidos y, en animales, mantiene el efecto sobre la grasa sin los efectos sobre la glucemia ni el crecimiento.
¿Cuánto tiempo se conserva el AOD-9604 reconstituido?
En el frigorífico (2 a 8 °C), en agua bacteriostática, unas semanas, protegido de la luz. Liofilizado y congelado, varios años.
¿Está el AOD-9604 aprobado por la FDA?
No. El estatus GRAS de 2014 procede de un panel de expertos encargado por la empresa y solo cubre el uso como ingrediente alimentario hasta 1 mg/día. La FDA no ha autorizado ningún medicamento de AOD-9604 y su comité asesor se pronunció en contra de su uso en formulación magistral en diciembre de 2024.
Conclusión
El AOD-9604 tiene una historia clara. Un equipo de Monash aisló la parte de la hormona de crecimiento que actúa sobre la grasa; en animales, el fragmento reduce la masa grasa sin tocar la glucemia ni el IGF-1, y la ausencia de efecto sobre el IGF-1 se confirmó en humanos. La pérdida de peso, en cambio, no llegó: el ensayo OPTIONS de 2007 no superó al placebo y el programa de obesidad se cerró. Queda una herramienta de investigación precisa para estudiar la lipólisis al margen del eje GH/IGF-1 y una vía todavía preclínica sobre el cartílago.
AOD-9604 en stock y enviado desde Francia: elija el vial de 5 mg o pase al de 10 mg para sus protocolos de investigación.
