KPV: guía completa del tripéptido antiinflamatorio derivado de la α-MSH
El KPV es un tripéptido de tres aminoácidos, lisina-prolina-valina (Lys-Pro-Val), que corresponde a las posiciones 11 a 13 de la hormona estimulante de los melanocitos alfa (α-MSH). Este pequeño fragmento conserva buena parte de la actividad antiinflamatoria de la hormona completa, sin su efecto pigmentante. Desde finales de los años ochenta se ha estudiado en modelos de fiebre, dermatitis, colitis e inflamación de las vías respiratorias. Su rasgo más citado procede de un estudio de 2008 publicado en Gastroenterology: el KPV entra en las células intestinales a través del transportador de péptidos PepT1, lo que explica su actividad por vía oral en el ratón.
Esta guía reúne los datos publicados: origen, mecanismo, colitis, nanopartículas, piel, vía oral o inyectable, comparación con el BPC-157 y el Melanotan 2, reconstitución y estatus. Un punto ante todo: no se ha publicado ningún ensayo clínico en humanos con KPV. Todos los datos citados proceden de cultivos celulares y modelos animales. Los productos mencionados están destinados exclusivamente a la investigación in vitro e in vivo (RUO), no al uso humano.
Origen: el fragmento C-terminal de la α-MSH
La α-MSH es una hormona de 13 aminoácidos (Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val) que procede de la escisión de la proopiomelanocortina (POMC). Se conoce sobre todo por su papel en la pigmentación, a través del receptor MC1R de los melanocitos. También está presente en órganos barrera como la piel y el intestino, donde participa en la defensa del huésped y en la modulación de la inflamación.
En los años ochenta, el equipo de J. M. Lipton en Dallas (Texas) mostró que la α-MSH reducía la fiebre y que esta actividad antipirética parecía residir en su extremo C-terminal, el tripéptido Lys-Pro-Val. En 1989, Hiltz y Lipton (FASEB Journal) probaron este fragmento, la α-MSH(11-13), en un modelo de inflamación de la oreja inducida por cloruro de picrilo en el ratón, un modelo de dermatitis de contacto. El tripéptido redujo la inflamación de forma dependiente de la dosis, en comparación con solución salina y una dosis alta de corticoide. Fue una de las primeras demostraciones publicadas de una actividad antiinflamatoria general del KPV.
Las revisiones del grupo de Münster (Luger y Brzoska, Annals of the Rheumatic Diseases, 2007; Brzoska et al., Endocrine Reviews, 2008) resumen su interés: la mayor parte de la actividad antiinflamatoria de la α-MSH puede atribuirse a su tripéptido C-terminal, que carece de la acción pigmentaria de la hormona. Ese efecto pigmentante era precisamente lo que frenaba el uso de la α-MSH completa en las enfermedades inflamatorias.
Identidad molecular
| Parámetro | Valor |
|---|---|
| Nombres habituales | KPV, Lys-Pro-Val, α-MSH(11-13) |
| Secuencia | H-Lys-Pro-Val-OH (L-lisil-L-prolil-L-valina) |
| Fórmula molecular | C16H30N4O4 |
| Masa molecular | 342,43 g/mol (monoisotópica 342,23 Da) |
| Número CAS | 67727-97-3 (PubChem CID 125672) |
| Carácter | Muy hidrófilo (XLogP calculado de -3,5), con carga positiva a pH inferior a 7 |
En la α-MSH nativa la valina terminal está amidada; PubChem recoge la forma de ácido libre y algunos trabajos usan Ac-Lys-Pro-Val-NH2 (Chavatte et al., 2001). Un derivado cercano, el KdPT (Lys-D-Pro-Thr), corresponde a la secuencia 193-195 de la interleucina-1β y fue desarrollado como otro tripéptido antiinflamatorio por la misma escuela de investigación.
Mecanismo de acción antiinflamatorio
Independiente de los receptores de melanocortinas
La α-MSH actúa sobre los receptores de melanocortinas gracias a su motivo central His-Phe-Arg-Trp. El KPV no contiene este motivo. Getting, Schiöth y Perretti (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003) lo compararon con la α-MSH, el tetrapéptido central His-Phe-Arg-Trp y el Melanotan II en un modelo de peritonitis inducida por cristales en el ratón. Por vía sistémica, el KPV redujo la llegada de polimorfonucleares sin ser bloqueado por el antagonista MC3/MC4 SHU9119, sin aumentar el AMP cíclico de los macrófagos, y el efecto persistía en ratones con un MC1R no funcional. Los autores concluyen que el KPV probablemente no actúa a través de los receptores de melanocortinas, sino inhibiendo las funciones de la IL-1β.
El debate sigue abierto: Elliott et al. (Journal of Investigative Dermatology, 2004) observaron señales de calcio inducidas por el KPV en células transfectadas con el MC1R. Según Brzoska et al. (2010), el mecanismo de señalización exacto del KPV sigue siendo desconocido.
Bloqueo de NF-κB
La diana mejor documentada es el factor de transcripción NF-κB, que controla la producción de numerosas citocinas inflamatorias. En el estudio de Dalmasso et al. (2008), concentraciones nanomolares de KPV (la mayoría de los experimentos usaban 10 nM) inhibían la activación de NF-κB y de las MAP cinasas en células epiteliales intestinales humanas (Caco2-BBE, HT29-Cl.19A) y linfocitos T (Jurkat), y reducían la secreción de citocinas proinflamatorias.
Land (International Journal of Physiology, Pathophysiology and Pharmacology, 2012) precisó el mecanismo en células epiteliales bronquiales humanas (16HBE14o-). El KPV entra en el núcleo, estabiliza el inhibidor IκBα e impide la translocación nuclear de la subunidad p65 (RelA) de NF-κB. Los ensayos de competición sugieren una interacción con el sitio de unión de la importina-α3 en p65. Resultado: un descenso dependiente de la dosis de la actividad de NF-κB, de la metaloproteinasa MMP-9 y de la secreción de las quimiocinas IL-8 y eotaxina.
El transportador PepT1
PepT1 (SLC15A1) es un transportador de di- y tripéptidos que normalmente se expresa en el intestino delgado. Es escaso en el colon sano, pero se induce en el colon durante la enfermedad inflamatoria intestinal. Dalmasso, Charrier-Hisamuddin, Nguyen, Yan, Sitaraman y Merlin (Gastroenterology, 2008, Universidad Emory) demostraron que el KPV es un sustrato de PepT1. Con KPV tritiado midieron una constante de afinidad aparente (Km) de unos 160 µM en células Caco2-BBE y de unos 700 µM en células Jurkat. A 100 µM, el KPV reducía en torno a un 45 % la captación del sustrato de referencia Gly-Sar.
Consecuencia: cuanto más inflamado está el colon, más PepT1 expresa y más KPV absorbe. Viennois et al. (Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology, 2016) lo confirmaron genéticamente: en ratones sin PepT1, el KPV perdía su efecto protector.
Farmacocinética: lo que se sabe y lo que no
No se ha publicado ningún estudio farmacocinético del KPV en humanos: no hay semivida plasmática ni biodisponibilidad oral o subcutánea medida. Los datos disponibles son indirectos.
- Absorción intestinal: el paso por PepT1 está demostrado in vitro y en el ratón (Dalmasso 2008, Viennois 2016).
- Paso cutáneo: Pawar et al. (Journal of Pharmaceutical Sciences, 2017) no detectaron paso pasivo a través de la piel humana (límite de detección 0,01 µg/ml). Las microagujas elevaron el flujo a 4,4 µg/cm²/h, y la iontoforesis combinada con microagujas lo multiplicó por 35 respecto a las microagujas solas.
- Degradación: en condiciones de estrés (ácido, base, peróxido de hidrógeno), el KPV se degrada sobre todo en dicetopiperazina Lys-Pro (Pawar et al., Biomedical Chromatography, 2015).
Cabe esperar una eliminación rápida por las peptidasas en un tripéptido sin modificar, pero no se ha cuantificado. De ahí los sistemas de administración desarrollados desde entonces.
Estudios sobre colitis en animales
La colitis experimental es el terreno donde más se ha estudiado el KPV. Los dos modelos principales son la colitis por dextrano sulfato sódico (DSS), que destruye la barrera epitelial, y la colitis por TNBS, que desencadena una respuesta inmunitaria.
| Estudio | Modelo | Administración del KPV | Resultado principal |
|---|---|---|---|
| Dalmasso et al., Gastroenterology, 2008 | Ratón, colitis por DSS al 3 % (8 días) y TNBS 150 mg/kg | 100 µM en el agua de bebida | Actividad MPO colónica reducida en torno a un 50 % (DSS) y un 30 % (TNBS); descenso de IL-1β, IL-6, TNF-α e IFN-γ (TNBS) |
| Kannengiesser et al., Inflammatory Bowel Diseases, 2008 | Ratón, colitis por DSS y colitis por transferencia CD45RBhi | Tratamiento con KPV | Recuperación de peso más rápida, menos infiltrados inflamatorios y menor MPO; todos los ratones con MC1R no funcional tratados sobrevivieron a la colitis por DSS |
| Viennois et al., Cell Mol Gastroenterol Hepatol, 2016 | Ratón, cáncer asociado a colitis (AOM/DSS) | 100 µmol/l en el agua de bebida durante los ciclos de DSS | Menos tumores y más pequeños en ratones normales; ningún efecto en ratones sin PepT1 |
El estudio de Viennois tiene un contrapunto: en ratones APCMin/+, modelo genético de tumores sin inflamación previa, 13 semanas de KPV no redujeron el número de tumores, aunque la lipocalina-2 (marcador de inflamación) bajaba. El efecto pasa por la reducción de la inflamación, no por una acción antitumoral directa.
Nanopartículas e hidrogeles dirigidos al colon
El KPV libre debe atravesar el estómago y el intestino delgado antes de llegar al colon. Varios equipos han buscado concentrarlo en la zona inflamada.
- Laroui et al., Gastroenterology, 2010: nanopartículas de 400 nm cargadas con KPV, incluidas en un hidrogel de alginato y quitosano que se disgrega en el colon. En ratones con colitis por DSS protegieron frente a los parámetros inflamatorios e histológicos. Los autores describen una eficacia similar a la del KPV en solución libre con una concentración 12 000 veces menor.
- Xiao et al., Molecular Therapy, 2017: nanopartículas funcionalizadas con ácido hialurónico (unos 272 nm, potencial zeta de unos -5,3 mV) dirigidas a las células epiteliales del colon y a los macrófagos. Por vía oral en un hidrogel, previnieron mejor las lesiones de la mucosa y redujeron más el TNF-α que las nanopartículas de KPV sin ácido hialurónico.
- Zhao et al., Acta Biomaterialia, 2022: hidrogel de ácido γ-poliglutámico que se adhiere específicamente a la mucosa inflamada. Administrado por vía rectal a ratas con colitis por TNBS, el hidrogel con KPV restauró la barrera epitelial y modificó la flora intestinal.
- Cheng et al., Science Advances, 2026: profármaco del KPV (proKPV) que se autoensambla en nanopartículas y se libera en presencia de especies reactivas de oxígeno. En ratones con colitis se acumulaba 3,8 veces más en el colon que el KPV libre y seguía siendo eficaz a una dosis 20 veces menor.
Datos sobre la piel y las mucosas
- Dermatitis de contacto: reducción dependiente de la dosis de la inflamación de la oreja en el ratón (Hiltz y Lipton, 1989).
- Contaminación por partículas: en queratinocitos HaCaT expuestos a partículas finas PM10, el KPV a 50 µg/ml restauró la viabilidad celular, redujo las especies reactivas de oxígeno y la secreción de IL-1β, y limitó la muerte celular inflamatoria en un modelo de piel 3D (Sung et al., Tissue and Cell, 2025).
- Córnea: en conejos, colirios de KPV a 1, 5 o 10 mg/ml aceleraron la cicatrización del epitelio corneal; 60 horas después de la abrasión, 8 de 8 córneas tratadas estaban completamente reepitelizadas, frente a ninguna con placebo. Un inhibidor de la óxido nítrico sintasa bloqueaba el efecto (Bonfiglio et al., Experimental Eye Research, 2006).
- Actividad antimicrobiana: la α-MSH y el KPV inhibieron Staphylococcus aureus y Candida albicans in vitro, incluso a concentraciones picomolares, sin reducir la capacidad de los neutrófilos humanos para eliminar estos microorganismos (Cutuli et al., Journal of Leukocyte Biology, 2000).
Böhm y Luger (Experimental Dermatology, 2019) presentan el KPV y el KdPT como candidatos para la cicatrización de heridas cutáneas, sopesando los argumentos a favor y en contra. Como el paso cutáneo pasivo es indetectable (Pawar 2017), la aplicación tópica simple sobre piel intacta no tiene una base demostrada.
Vía oral o inyectable: lo que dice la literatura
Una advertencia previa: todos los datos comparativos son animales.
La vía oral es la más estudiada para el intestino. Se basa en PepT1 y en la inducción de este transportador en el colon inflamado. Los estudios de referencia (Dalmasso 2008, Viennois 2016) utilizan KPV disuelto en el agua de bebida a 100 µM. Los trabajos más recientes intentan mejorar esta vía con nanopartículas, hidrogeles o profármacos, señal de que los equipos que desarrollan el KPV no consideran óptimo el KPV libre por vía oral.
La vía sistémica (inyección) es la de los estudios de inflamación general: peritonitis en el ratón (Getting et al., 2003) y los primeros trabajos sobre fiebre e inflamación. Permite estudiar los efectos fuera del intestino, donde PepT1 no interviene.
Las vías locales (colirio, vía rectal, microagujas) se usan para la córnea, el colon distal y la piel.
Ningún estudio publicado compara directamente la biodisponibilidad del KPV por vía oral y por vía subcutánea. La elección depende del tejido estudiado: el intestino para la vía oral, la inflamación sistémica o los tejidos extradigestivos para la inyectable. El KPV 10 mg liofilizado cubre los protocolos inyectables y la preparación de soluciones; el KPV Oral 500 mcg en cápsulas responde a los protocolos digestivos. Sobre la absorción oral de los péptidos en general, consulte nuestro artículo sobre los péptidos orales y su biodisponibilidad.
KPV y BPC-157: dos perfiles intestinales distintos
El KPV y el BPC-157 suelen citarse juntos en la investigación digestiva. Sin embargo, sus perfiles son muy diferentes.
| Criterio | KPV | BPC-157 |
|---|---|---|
| Tamaño | 3 aminoácidos | 15 aminoácidos (pentadecapéptido) |
| Origen | Fragmento C-terminal de la α-MSH | Secuencia derivada de una proteína del jugo gástrico humano |
| Mecanismo principal descrito | Inhibición de NF-κB, entrada por PepT1 | Angiogénesis (VEGFR2), vía Akt-eNOS y óxido nítrico, ERK1/2 |
| Campo de estudio dominante | Colitis, inflamación cutánea y respiratoria | Reparación de tendones, músculos y mucosas |
| Datos en humanos | Ningún ensayo publicado | Tres estudios piloto según McGuire et al., 2025 |
En resumen, el KPV se estudia para frenar la inflamación y el BPC-157 para favorecer la reparación tisular. Ningún estudio publicado ha probado su combinación. Los mecanismos del BPC-157 se detallan en nuestro artículo BPC-157: mecanismos moleculares y estado de la ciencia.
KPV, α-MSH y Melanotan: dos extremos de una misma hormona
El Melanotan 2 (MT-II) es un análogo cíclico de la porción 4-10 de la α-MSH, construido en torno al motivo His-Phe-Arg-Trp que activa los receptores MC1R, MC3R, MC4R y MC5R. Pigmenta la piel y actúa sobre el apetito y la función sexual. El KPV procede del otro extremo de la misma hormona: las posiciones 11 a 13, sin el motivo de unión a los receptores.
| Criterio | α-MSH | Melanotan 2 | KPV |
|---|---|---|---|
| Tamaño | 13 aminoácidos | 7 residuos, cíclico | 3 aminoácidos |
| Motivo His-Phe-Arg-Trp | Sí | Sí (D-Phe) | No |
| Pigmentación | Sí | Sí, marcada | No |
| Antiinflamatorio | Sí | Sí, sensible al antagonista MC3/MC4 (Getting 2003) | Sí, insensible a ese antagonista (Getting 2003) |
El KPV permite, por tanto, estudiar la actividad antiinflamatoria de la α-MSH sin sus efectos melanocortinérgicos. Para la farmacología de los receptores, consulte nuestra guía completa del Melanotan 2.
Concentraciones y dosis estudiadas en la literatura
No se ha establecido ninguna dosis humana, ya que no se ha publicado ningún ensayo clínico. Las cantidades utilizadas en los estudios son:
- In vitro: 10 nM en la mayoría de los experimentos con células intestinales (Dalmasso 2008); de 0,1 a 10 µM en células corneales (Bonfiglio 2006); 50 µg/ml en queratinocitos (Sung 2025).
- Vía oral en el ratón: 100 µM en el agua de bebida (Dalmasso 2008, Viennois 2016).
- Colirio en el conejo: 1, 5 o 10 mg/ml, 30 µl, dos gotas cuatro veces al día durante 4 días (Bonfiglio 2006).
Estos valores no se trasladan directamente de una especie a otra.
Reconstitución (solo para investigación)
El KPV 10 mg se presenta como polvo liofilizado. Se reconstituye con agua bacteriostática (agua estéril con un 0,9 % de alcohol bencílico). El volumen de agua fija la concentración y, por tanto, la cantidad contenida en cada marca de una jeringa de insulina U-100 (100 unidades = 1 ml, 1 unidad = 0,01 ml).
| Agua añadida al vial de 10 mg | Concentración | 1 unidad U-100 (0,01 ml) | 10 unidades (0,1 ml) |
|---|---|---|---|
| 1 ml | 10 mg/ml | 100 µg | 1 mg |
| 2 ml | 5 mg/ml | 50 µg | 500 µg |
| 4 ml | 2,5 mg/ml | 25 µg | 250 µg |
Ejemplo: con 2 ml de agua, extraer 250 µg corresponde a 0,05 ml, es decir, 5 unidades en una jeringa U-100. Buenas prácticas: desinfectar el tapón, verter el agua lentamente por la pared del vial, girar suavemente sin agitar y esperar a obtener una solución transparente.
Estabilidad y conservación
Liofilizado, el KPV se conserva en el congelador (-20 °C), protegido de la luz y la humedad, o en el frigorífico para un uso próximo. Una vez reconstituido, se guarda entre 2 y 8 °C y se utiliza en las semanas siguientes, con manipulación aséptica. Ningún estudio publicado indica una duración de estabilidad precisa para el KPV reconstituido en agua bacteriostática.
La principal vía de degradación identificada es la ciclación en dicetopiperazina Lys-Pro, observada en medio ácido, básico u oxidante (Pawar et al., 2015). Conviene evitar los pH extremos y las soluciones oxidantes. La misma publicación describe un método HPLC validado que separa el KPV de sus productos de degradación.
Seguridad y señales notificadas
Los datos de seguridad están limitados por la ausencia de estudios en humanos. En los trabajos animales y celulares publicados:
- Las nanopartículas de KPV no alteraron la viabilidad ni la función barrera de las células intestinales (Laroui 2010), y las nanopartículas con ácido hialurónico se describieron como no tóxicas y biocompatibles (Xiao 2017).
- El KPV no tiene efecto pigmentante, lo que lo distingue de la α-MSH y del Melanotan (Brzoska 2008, 2010).
- El KPV no redujo la capacidad de los neutrófilos humanos para eliminar las bacterias y levaduras estudiadas (Cutuli 2000), una preocupación clásica con los antiinflamatorios.
La ausencia de señales en los estudios animales no es prueba de inocuidad en humanos.
Estatus regulatorio
El KPV no está autorizado como medicamento ni en Francia, ni en la Unión Europea, ni en Estados Unidos. En Estados Unidos fue propuesto para la formulación magistral, incluido en septiembre de 2023 en la categoría 2 de la FDA (sustancias que plantean riesgos de seguridad importantes) y después se retiró la propuesta: la página de la FDA lo clasifica hoy entre las sustancias «propuestas pero retiradas», junto al BPC-157, el Melanotan II y el TB-500, y señala que no dispone de datos de exposición humana al KPV (página actualizada el 22 de abril de 2026). En Europa, el KPV se comercializa como reactivo de investigación, no destinado al uso humano ni veterinario.
Preguntas frecuentes sobre el KPV
¿Qué es el péptido KPV?
El KPV es el tripéptido Lys-Pro-Val, fragmento 11-13 de la hormona α-MSH. Conserva la actividad antiinflamatoria de la hormona sin su efecto pigmentante y actúa principalmente bloqueando la vía NF-κB.
¿Existen ensayos clínicos con KPV en humanos?
No. No se ha publicado ningún ensayo clínico y no hay ningún estudio registrado con su nombre en ClinicalTrials.gov. Los datos proceden de células humanas en cultivo y de modelos en ratón, rata y conejo.
¿Funciona el KPV por vía oral?
En el ratón, sí para el intestino: el KPV disuelto en el agua de bebida a 100 µM redujo la colitis por DSS y por TNBS (Dalmasso 2008), gracias al transportador PepT1. No existen datos humanos sobre su absorción oral.
¿Qué dosis de KPV se ha estudiado?
No se ha establecido ninguna dosis humana. Los estudios usan 10 nM in vitro, 100 µM en el agua de bebida en el ratón y colirios de 1 a 10 mg/ml en el conejo.
¿El KPV broncea como el Melanotan?
No. El KPV carece del motivo His-Phe-Arg-Trp que activa el receptor MC1R de los melanocitos. La ausencia de efecto pigmentante es justamente lo que motivó su estudio como antiinflamatorio.
Conclusión
Tres aminoácidos bastan para reproducir lo esencial de la actividad antiinflamatoria de una hormona de trece residuos, sin su efecto pigmentante. Su entrada por PepT1, sobreexpresado en el colon inflamado, lo convierte en una herramienta de referencia para la investigación sobre colitis. Los datos siguen siendo preclínicos: no se ha publicado ningún ensayo en humanos. Es un reactivo de investigación y debe estudiarse como tal.
Pida su KPV 10 mg: vial liofilizado, stock en Francia, enviado desde Francia. Complete su protocolo con el agua bacteriostática 10 ml.
