MOTS-c : guide complet du peptide mitochondrial en recherche (2026)

Le MOTS-c (mitochondrial open reading frame of the 12S rRNA-c) est un peptide de 16 acides aminés codé non par le noyau, mais par l'ADN de la mitochondrie elle-même. Décrit en 2015 dans Cell Metabolism par l'équipe de Changhan Lee et Pinchas Cohen (University of Southern California), il agit comme une hormone d'origine mitochondriale : il cible surtout le muscle squelettique, freine le cycle des folates, fait monter l'AICAR et active l'AMPK, le capteur énergétique de la cellule. Chez la souris, il a prévenu l'obésité induite par un régime gras et la résistance à l'insuline liée à l'âge. Chez l'humain, l'exercice augmente sa concentration dans le muscle et dans le sang.

Ce guide réunit les données publiées jusqu'en 2026 : découverte, structure, mécanisme, translocation nucléaire, exercice et vieillissement, données humaines (niveaux circulants, variant m.1382A>C), essais cliniques (CB4211, MOTS-MET), comparaison avec l'humanine et le SS-31, dosages étudiés et reconstitution. Usage exclusif de recherche in vitro et in vivo (RUO).

Découverte : un peptide caché dans l'ARN ribosomique 12S

Le génome mitochondrial humain (environ 16 500 paires de bases) code 13 protéines de la chaîne respiratoire, 22 ARN de transfert et 2 ARN ribosomiques. La découverte de l'humanine en 2001 (Hashimoto et al., PNAS), un peptide de 24 acides aminés lu dans le gène de l'ARNr 16S, a montré qu'il contenait aussi de courts cadres de lecture (sORF) capables de produire des peptides de signalisation.

En cherchant d'autres sORF, Lee et al. (Cell Metabolism, 2015) en ont trouvé un dans le gène de l'ARNr 12S (MT-RNR1), qui code le MOTS-c. Leur article pose trois résultats qui structurent encore le domaine : l'organe cible principal semble être le muscle squelettique ; le peptide inhibe le cycle des folates et la synthèse de novo des purines, ce qui active l'AMPK ; son administration à la souris prévient la résistance à l'insuline liée à l'âge ou au régime gras, ainsi que l'obésité d'origine alimentaire.

Le MOTS-c appartient ainsi aux peptides dérivés de la mitochondrie (MDP), avec l'humanine et les SHLP (small humanin-like peptides). Cette famille a changé la lecture de l'organite : la mitochondrie ne produit pas seulement de l'ATP, elle émet des signaux qui agissent sur tout l'organisme.

Identité moléculaire et pharmacochimie

Le MOTS-c humain a pour séquence MRWQEMGYIFYPRKLR (UniProt A0A0C5B5G6), pour formule brute C101H152N28O22S2, pour masse moléculaire 2 174,6 Da (PubChem) et pour numéro CAS 1627580-64-6. C'est un peptide linéaire natif : ni pont disulfure, ni acylation, ni acide aminé non naturel, à la différence des analogues hebdomadaires lipidés de type sémaglutide.

• Quatre résidus basiques (Arg2, Arg13, Lys14, Arg16) lui donnent une charge positive à pH physiologique et une bonne solubilité dans l'eau.
• Deux méthionines (Met1, Met6) et un tryptophane (Trp3) le rendent sensible à l'oxydation, premier point de vigilance pour la conservation.
• La lysine 14 est le résidu remplacé par le variant génétique m.1382A>C (K14Q), moins actif chez la souris.

Lu selon le code génétique mitochondrial, ce cadre de lecture produirait des codons d'initiation et de terminaison en tandem : sa traduction doit donc se faire dans le cytoplasme, selon le code standard (UniProt, d'après Lee et al., 2015). Les mécanismes de production et de sécrétion restent mal compris. Le peptide est détecté dans le plasma et le muscle squelettique.

Mécanisme d'action : cycle des folates, AICAR et AMPK

Le mécanisme décrit par Lee et al. (2015) suit trois étapes. Le MOTS-c inhibe le cycle des folates et la voie de la méthionine qui lui est liée. Ce freinage réduit la synthèse de novo des purines et fait s'accumuler un intermédiaire de cette voie, l'AICAR (5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucléotide), activateur connu de l'AMPK. L'AMPK activée augmente la captation du glucose par le muscle, stimule l'oxydation des acides gras et freine les voies anaboliques. Dans le muscle de souris sous régime gras, le traitement s'accompagnait d'une activation de l'AMPK et d'une expression accrue du transporteur GLUT4. D'où sa réputation de mimétique partiel de l'exercice.

D'autres voies ont été décrites depuis. Kumagai et al. (Am J Physiol Endocrinol Metab, 2021) ont montré que le MOTS-c réduit la myostatine, frein de la masse musculaire, via la cascade CK2, PTEN, mTORC2, AKT et FOXO1 ; chez l'humain, MOTS-c et myostatine plasmatiques étaient inversement corrélés. Kim et al. (Physiological Reports, 2019) ont observé par métabolomique que le MOTS-c réduit chez la souris obèse trois voies plasmatiques (sphingolipides, monoacylglycérols, dicarboxylates) augmentées dans l'obésité et le diabète de type 2.

Translocation nucléaire sous stress métabolique

Le second article fondateur est celui de Kim, Son, Benayoun et Lee (Cell Metabolism, 2018). Sous stress métabolique (restriction en glucose, stress oxydatif), le MOTS-c migre vers le noyau, et cette migration dépend de l'AMPK. Dans le noyau, il régule un large ensemble de gènes, dont ceux qui portent des éléments de réponse antioxydante (ARE), et interagit avec les facteurs de transcription NRF2 (NFE2L2) et ATF1.

On savait que le noyau contrôle la mitochondrie, dont la plupart des protéines sont codées par des gènes nucléaires. On ignorait qu'un facteur codé par l'ADN mitochondrial puisse, en retour, réguler les gènes du noyau. Pour les auteurs, les deux génomes ont co-évolué pour se réguler mutuellement.

Sensibilité à l'insuline et métabolisme musculaire

Les données de Lee et al. (2015) reposent sur plusieurs protocoles murins distincts :

• Obésité : souris CD-1 mâles sous régime gras (60 % des calories en lipides), 0,5 mg/kg/jour en intrapéritonéal (IP) pendant 8 semaines. Prise de poids et hyperinsulinémie limitées.
• Sensibilité à l'insuline : clamps hyperinsulinémiques-euglycémiques chez des souris C57BL/6 sous régime gras traitées 7 jours à 5 mg/kg/jour.
• Âge : chez des souris de 12 mois traitées 7 jours à 5 mg/kg/jour, captation musculaire du glucose stimulée par l'insuline améliorée. Les auteurs rapportent aussi une baisse des taux de MOTS-c avec l'âge.

Zempo et al. (Aging, 2021) ont confirmé ces effets chez des souris CD-1 mâles sous régime gras (7,5 mg/kg deux fois par jour pendant 21 jours) : poids et masse grasse réduits, tolérance au glucose améliorée. Point notable : les souris femelles n'ont pas répondu, une différence inexpliquée à intégrer à tout plan expérimental. D'autres modèles, souvent issus d'une seule équipe, décrivent des effets chez la souris ovariectomisée et sur l'adaptation au froid (Lu et al., 2019).

MOTS-c et exercice : Reynolds et al. (2021)

L'article de Reynolds et al. (Nature Communications, 2021) a fait du MOTS-c un peptide de l'exercice.

Volet humain : 10 jeunes hommes sédentaires, une séance de vélo à haute intensité, biopsies musculaires et prises de sang avant, pendant, après l'effort et après 4 heures de repos. Le MOTS-c musculaire a été multiplié par 11,9 après l'exercice et restait élevé à 4 heures. Le MOTS-c circulant a été multiplié par 1,6 pendant l'effort et 1,5 juste après, puis est revenu à sa valeur de base en 4 heures.

Volet murin :

• Souris jeunes : 5 mg/kg/jour IP pendant 2 semaines ont amélioré les performances au rotarod et sur tapis roulant ; sous régime gras, seule la dose de 15 mg/kg/jour a amélioré la course, après 10 jours.
• Souris de 12 et 22 mois : 15 mg/kg/jour pendant 2 semaines. Les souris âgées traitées ont couru 2 fois plus longtemps et 2,16 fois plus loin ; 17 % ont atteint le palier de vitesse final, contre aucune sans traitement.
• Traitement tardif intermittent, démarré vers 23,5 mois à 15 mg/kg trois fois par semaine : force de préhension, longueur de foulée et test de marche de 60 secondes améliorés en fin de vie.

In vitro, le MOTS-c (10 µM) a protégé des myoblastes C2C12 privés de glucose et de sérum, effet perdu quand on inactivait HSF1, facteur de transcription du choc thermique : le peptide agit aussi sur la protéostase du muscle sous stress.

Vieillissement et longévité

Dans Reynolds et al. (2021), le traitement tardif a montré une tendance à l'allongement de la durée de vie médiane (+6,4 %) et maximale (+7,0 %), rapport de risque 0,654. La différence n'était significative que jusqu'à 31,8 mois (p = 0,05), pas sur la courbe entière (p = 0,23). L'apport solide porte sur la durée de vie en bonne santé (force, marche), pas sur la longévité maximale.

Chez l'humain, D'Souza et al. (Aging, 2020) ont comparé des hommes de 18-30, 45-55 et 70-81 ans : le MOTS-c circulant baisse avec l'âge, alors que le MOTS-c musculaire est environ 1,5 fois plus élevé chez les hommes d'âge moyen et âgés, en lien avec davantage de fibres lentes. Plasma et muscle évoluent donc séparément. Pour situer le MOTS-c parmi les autres pistes, voir notre dossier peptides et longévité : epithalon, humanine et sénescence.

Données humaines : niveaux circulants

Aucun essai d'efficacité du MOTS-c natif n'est publié chez l'humain. Les données disponibles sont observationnelles, mesurées le plus souvent par ELISA :

• Cataldo et al. (J Investig Med, 2018), 10 sujets minces et 10 obèses : concentrations plasmatiques identiques (0,48 ± 0,16 contre 0,52 ± 0,15 ng/ml), corrélées aux indices de sensibilité à l'insuline chez les seuls sujets minces.
• Ramanjaneya et al. (Front Endocrinol, 2019), 225 sujets : MOTS-c sérique plus bas dans le diabète de type 2, inversement corrélé à l'âge, à l'HbA1c et à la glycémie.
• Luo et al. (Diabetes Metab Syndr Obes, 2023), 225 enfants obèses et 218 témoins : MOTS-c plus bas chez les enfants obèses, associé à une moins bonne fonction endothéliale.

Ces écarts tiennent en partie aux méthodes : les kits ELISA ne sont pas standardisés et les effectifs restent faibles.

Le variant m.1382A>C (K14Q)

Le polymorphisme mitochondrial m.1382A>C (rs111033358), présent surtout en Asie du Nord-Est, remplace la lysine 14 par une glutamine (K14Q). Fuku et al. (Aging Cell, 2015) y voyaient une piste pour expliquer la longévité japonaise.

La suite ne l'a pas confirmé. Zempo et al. (Aging, 2021) ont conduit une méta-analyse de trois cohortes japonaises (27 527 personnes) : les hommes porteurs de l'allèle C ont une prévalence plus élevée de diabète de type 2, surtout parmi les moins actifs. Chez la souris, le MOTS-c K14Q ne reproduit pas les effets du peptide natif. Chez 736 centenaires japonais, la fréquence de l'allèle C (7,7 %) égalait celle des témoins (7,5 %) : un rôle dans la longévité exceptionnelle est jugé peu probable.

Le variant touche aussi le muscle. Kumagai et al. (BBA General Subjects, 2022) ont trouvé chez les porteurs de l'allèle C plus de fibres rapides ; sa fréquence était de 6,5 % chez les sprinteurs et athlètes de force, 5,1 % chez les témoins et 2,9 % chez les athlètes d'endurance.

Essais cliniques connus

CB4211 (CohBar). CohBar, biotech cofondée par Pinchas Cohen, a développé le CB4211, un analogue dérivé du MOTS-c (pas le peptide natif). L'essai de phase 1a/1b NCT03998514 (88 inscrits) comprenait une phase 1a chez 65 adultes sains, puis une phase 1b chez des adultes obèses atteints de stéatose hépatique (NAFLD) : 25 mg par jour en sous-cutané pendant 4 semaines, 11 sujets sous CB4211 et 9 sous placebo. Résultats annoncés en août 2021 : ALT -21 % contre -4 % sous placebo, AST -28 % contre -11 %, glycémie -6 % contre 0 % (différences significatives), tendance à la baisse du poids. La graisse hépatique a baissé autant dans les deux groupes : pas d'effet propre démontré sur ce critère.

Aucun événement indésirable grave ; les seuls effets fréquents étaient des réactions au point d'injection, légères à modérées, qui avaient fait suspendre l'essai de novembre 2018 à mai 2019. En 2023, CohBar a jugé la formulation inadaptée à la suite, arrêté le programme puis annoncé sa liquidation. Le CB4211 n'a pas dépassé la phase 1.

MOTS-MET (NCT07505745). Cet essai de phase 2a randomisé en double aveugle contre placebo, enregistré en 2026 par la société Hudson Biotech, teste le MOTS-c lui-même chez 120 adultes prédiabétiques en surpoids ou obèses : dose fixe quotidienne en sous-cutané pendant 12 semaines (dose non publiée), critère principal l'indice de sensibilité à l'insuline de Matsuda. Recrutement ouvert en février 2026, critère principal attendu vers février 2027.

Comparaison avec l'humanine et le SS-31

Critère	MOTS-c	Humanine	SS-31 (elamipretide)
Origine	Naturelle, ADN mitochondrial	Naturelle, ADN mitochondrial	Synthétique
Gène	ARNr 12S (MT-RNR1)	ARNr 16S (MT-RNR2)	Aucun
Taille	16 acides aminés	24 acides aminés	4 acides aminés
Mode d'action	Signal hormonal : folates, AICAR, AMPK ; translocation nucléaire	Cytoprotection : récepteurs de surface et liaison à Bax	Fixation à la cardiolipine de la membrane interne
Cible principale	Muscle, métabolisme du glucose	Neurones, survie cellulaire	Chaîne respiratoire
Statut	Recherche ; phase 2a en cours	Recherche préclinique	Approuvé par la FDA le 19/09/2025 (Forzinity, syndrome de Barth)

L'humanine a été identifiée par un criblage de facteurs protégeant les neurones contre des agressions liées à la maladie d'Alzheimer. Comme le MOTS-c, elle est plus basse dans le diabète de type 2 et les deux peptides sont corrélés (Ramanjaneya et al., 2019), mais elle agit surtout comme facteur de survie cellulaire.

Le SS-31 (elamipretide) est un tétrapeptide synthétique qui entre dans la mitochondrie et se fixe à la cardiolipine pour stabiliser la chaîne respiratoire. C'est le seul des trois autorisé comme médicament (approbation accélérée de la FDA). Détails dans notre guide SS-31 (elamipretide), le peptide qui vise directement la mitochondrie. En résumé : le MOTS-c signale, l'humanine protège, le SS-31 répare.

Pharmacocinétique

Aucune donnée pharmacocinétique humaine du MOTS-c natif n'a été publiée. Non acylé et non protégé contre les protéases, il est administré dans tous les protocoles murins publiés de façon quotidienne (parfois deux fois par jour) ou au moins trois fois par semaine, et l'essai MOTS-MET prévoit une injection quotidienne. Le retour du MOTS-c circulant à sa valeur de base 4 heures après l'effort (Reynolds et al., 2021) est compatible avec une demi-vie courte, sans valeur chiffrée établie.

Dosages étudiés dans la littérature

Étude	Modèle	Dose et durée	Résultat principal
Lee et al., 2015	Souris CD-1, régime gras	0,5 mg/kg/jour IP, 8 semaines	Prise de poids et hyperinsulinémie limitées
Lee et al., 2015	Souris sous régime gras ; souris de 12 mois	5 mg/kg/jour IP, 7 jours	Sensibilité musculaire à l'insuline améliorée
Reynolds et al., 2021	Souris jeunes	5 mg/kg/jour IP, 2 semaines	Performance physique améliorée
Reynolds et al., 2021	Souris de 12 et 22 mois	15 mg/kg/jour IP, 2 semaines	Endurance doublée chez les souris âgées
Reynolds et al., 2021	Souris dès 23,5 mois	15 mg/kg 3 fois par semaine	Force, foulée et marche améliorées
Zempo et al., 2021	Souris CD-1 mâles, régime gras	7,5 mg/kg 2 fois par jour IP, 21 jours	Poids et masse grasse réduits
CB4211, phase 1b	Adultes obèses avec NAFLD	25 mg/jour SC, 4 semaines (analogue)	ALT, AST et glycémie réduites

Pour transposer une dose animale, la référence est la conversion par surface corporelle du guide de la FDA de 2005 : la dose murine en mg/kg est divisée par 12,3. À titre de calcul seulement, 5 mg/kg chez la souris correspondent à environ 0,41 mg/kg en équivalent humain, et 15 mg/kg à environ 1,2 mg/kg. Ce calcul ignore la pharmacocinétique propre au peptide, inconnue chez l'humain.

Protocole de reconstitution (usage recherche uniquement)

Le MOTS-c lyophilisé se reconstitue dans de l'eau bactériostatique (0,9 % d'alcool benzylique), qui limite la prolifération bactérienne entre les prélèvements. Très basique, le peptide se dissout facilement. Sur une seringue U-100, 1 ml = 100 unités, donc 1 unité = 0,01 ml.

Flacon de 10 mg (MOTS-c 10 mg) : avec 2 ml d'eau, 5 mg/ml, soit 1 unité = 50 µg, 10 unités = 0,5 mg, 20 unités = 1 mg ; avec 1 ml, 10 mg/ml, soit 10 unités = 1 mg.

Flacon de 40 mg (MOTS-c 40 mg) : avec 4 ml, 10 mg/ml, soit 1 unité = 100 µg, 10 unités = 1 mg, 50 unités = 5 mg ; avec 2 ml, 20 mg/ml, soit 25 unités = 5 mg.

Règle générale : concentration (mg/ml) = peptide (mg) ÷ eau (ml), puis volume à prélever (ml) = quantité voulue (mg) ÷ concentration. Laisser le flacon revenir à température ambiante, désinfecter le bouchon, injecter l'eau lentement contre la paroi, faire tourner doucement sans agiter, attendre une solution limpide.

Stabilité et conservation

Lyophilisé, le MOTS-c se conserve à -20 °C à l'abri de la lumière et de l'humidité. Reconstitué, il se garde entre 2 et 8 °C ; la pratique courante pour les peptides en eau bactériostatique est de les utiliser dans les quatre semaines environ, en manipulation aseptique. Aucune étude de stabilité en solution spécifique au MOTS-c n'est publiée. Ses résidus oxydables (Met1, Trp3, Met6) imposent d'éviter l'air, la lumière et les cycles de congélation et décongélation de la solution. Principes généraux : comment conserver des peptides lyophilisés.

Sécurité et signaux rapportés

Les données de tolérance humaine se limitent à l'analogue CB4211 : aucun événement indésirable grave sur 4 semaines, mais des réactions au point d'injection fréquentes. Rien n'est publié pour le MOTS-c natif chez l'humain ; l'essai MOTS-MET, qui suit événements indésirables, ECG et immunogénicité sur 16 semaines, sera la première source sérieuse. Questions ouvertes : l'absence de réponse chez les souris femelles, l'immunogénicité à long terme et l'effet d'une activation chronique de l'AMPK hors du muscle.

Statut réglementaire

Le MOTS-c n'est autorisé comme médicament par aucune agence (FDA, EMA) ; il relève en Europe d'un usage de recherche (RUO). L'Agence mondiale antidopage l'a inscrit dans sa liste 2025, classe S4 (modulateurs hormonaux et métaboliques), comme activateur de l'AMPK : il est interdit en permanence, en compétition comme hors compétition.

Questions fréquentes sur le MOTS-c

Le MOTS-c est-il un peptide naturel ?

Oui. L'organisme le produit à partir de l'ADN mitochondrial et il circule dans le sang à des concentrations de l'ordre du ng/ml. Le peptide de recherche en est la copie synthétique.

Quelle différence entre MOTS-c et SS-31 ?

Le MOTS-c est une hormone naturelle qui agit sur le métabolisme via l'AMPK et le noyau. Le SS-31 est un tétrapeptide synthétique qui se fixe à la cardiolipine de la membrane mitochondriale interne.

Existe-t-il des résultats chez l'humain ?

Pas encore pour le peptide natif en traitement. Les données humaines portent sur les niveaux endogènes (hausse à l'exercice, baisse avec l'âge et dans le diabète de type 2) et sur l'analogue CB4211. La phase 2a MOTS-MET est en cours.

Quelles doses ont été étudiées ?

Chez la souris, 0,5 à 15 mg/kg par jour en intrapéritonéal sur 7 jours à 8 semaines, ou 15 mg/kg trois fois par semaine au long cours. Chez l'humain, seul l'analogue CB4211 a été testé, à 25 mg par jour pendant 4 semaines.

Comment reconstituer un flacon de 10 mg ?

Avec 2 ml d'eau bactériostatique, on obtient 5 mg/ml : sur une seringue U-100, 10 unités = 0,5 mg et 20 unités = 1 mg.

Conclusion

Le MOTS-c a montré que la mitochondrie ne se contente pas d'obéir au noyau : elle lui parle. En dix ans, ce peptide est passé d'un cadre de lecture caché dans l'ARNr 12S à un régulateur reconnu du métabolisme musculaire, de l'adaptation à l'exercice et du déclin physique lié à l'âge, avec une base génétique humaine (K14Q) qui confirme son rôle dans la sensibilité à l'insuline. Il manque encore des données cliniques sur le peptide natif ; MOTS-MET devrait livrer les premières en 2027.

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